Inmunoterapia, terapia hormonal e inhibidor de AKT para CMM positivo para ER premenopáusico

Criterios de inclusión:

1. Un cáncer de mama invasivo con ER positivo confirmado histológicamente (>1 %).
2. Enfermedad metastásica o localmente avanzada con al menos una lesión diana medible
3. Pacientes que no habían recibido quimioterapia por enfermedad metastásica o localmente avanzada
4. Los pacientes deben ser (i) resistentes primariamente a la terapia hormonal definida como recurrencia desarrollada dentro de los 2 años de la terapia hormonal adyuvante (ii) o resistentes a la terapia hormonal previa (fallaron menos de 2 líneas de terapia hormonal para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado)
5. Las pacientes deben ser mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas según el historial menstrual clínico o el nivel de E2/FSH según la guía del hospital local. No se puede determinar el estado menopáusico del paciente debido a que el tratamiento con agonistas LHRH en curso se permite si se puede proporcionar evidencia del estado premenopáusico antes del uso del agonista LHRH de los pacientes y el paciente actualmente tiene una edad menor o igual a 50 años.
6. ECOG 0-1
7. Los pacientes deben tener una reserva adecuada de órganos y médula medida dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Edad mayor de 20 años.

9. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa obtenida dentro de los 7 días antes de comenzar la terapia. Los pacientes no deben estar amamantando.

10. Los pacientes con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia.

11. Los pacientes (o un sustituto) deben poder cumplir con los procedimientos del estudio y dar un consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo del estudio clínico (CSP). Los pacientes (o un sustituto) deben poder proporcionar un ICF por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.

12. Peso corporal >30 kg 13. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con capivasertib, fulvestrant, inmunoterapia anti-PD1 o anti-PDL1
2. Quimioterapia previa para cáncer de mama metastásico o localmente avanzado.
3. Radioterapia con un amplio campo de radiación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
4. El tumor es HER-2 positivo por IHC 3+ o IHC 2+/ISH positivo.
5. Los pacientes no deben tener metástasis cerebrales activas o compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que estén asintomáticos, tratados y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Otros tumores malignos dentro de los 5 años, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas curado o el carcinoma in situ del cuello uterino.
7. Enfermedad psiquiátrica o situación social que impediría el cumplimiento del estudio.
8. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
9. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
10. Cirugía menor previa o biopsias con aguja dentro de los 7 días.
11. Antecedentes de reacción alérgica a compuestos de composición química similar a los fármacos del estudio.
12. Embarazo o lactancia.
13. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de CTCAE al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
14. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C. Pacientes con antecedentes o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
15. Conocido por haber dado positivo por el virus de la inmunodeficiencia humana
16. Historia del trasplante alogénico de órganos.
17. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Se exceptúan de este criterio: a) Los pacientes con vitíligo o alopecia; b) Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; c) Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica; d) Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio; e) Pacientes con enfermedad celíaca controlados únicamente con dieta.
18. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito. Náuseas y vómitos refractarios, síndrome de malabsorción, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa, u otra condición que impida la absorción adecuada de capivasertib.
19. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto: a) Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia; b) Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad; c) Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
20. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
21. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.

22. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
23. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

24. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos en la selección:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg obtenido de 3 ECG consecutivos
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, posibilidad de Torsades de Pointes, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT
    • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva grado ≥2 de la New York Heart Association (NYHA)
    • Hipotensión no controlada - PAS <90 mmHg y/o PAD <50 mmHg
    • Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional normal o <50 % (lo que sea mayor) medido por ecocardiograma.

25. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes en la selección:

    • Pacientes con diabetes mellitus tipo I o diabetes mellitus tipo II que requieran tratamiento con insulina
    • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)
26. Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
27. Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan), o sustratos sensibles de CYP344, CYP2C9 y/o CYP2D6 con una ventana terapéutica estrecha dentro de 1 semana antes de la primera dosis de tratamiento del estudio.
28. Participación en otro estudio clínico con un medicamento en investigación (IMP) administrado en los últimos 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo
29. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de capivasertib, fulvestrant, durvalumab, goserelin o fármacos con estructura química o clase similar a los fármacos mencionados anteriormente
30. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.