Immunotherapie, hormoontherapie en AKT-remmer voor premenopauzale ER-positieve MBC

Inclusiecriteria:

1. Een histologisch bevestigde ER-positieve (> 1%) invasieve borstkanker.
2. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte met ten minste één meetbare doellaesie
3. Patiënten die geen chemotherapie hadden gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
4. Patiënten moeten (i) ofwel primair resistent zijn tegen hormoontherapie gedefinieerd als recidief ontwikkeld binnen 2 jaar van adjuvante hormoontherapie (ii) of resistent zijn tegen eerdere hormoontherapie (bij minder dan 2 lijnen hormoontherapie is gefaald voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker).
5. Patiënten moeten premenopauzale of perimenopauzale vrouwen zijn volgens de klinische menstruatiegeschiedenis of E2 / FSH-niveau op basis van lokale ziekenhuisrichtlijnen. Patiënt met menopauzale status kan niet worden vastgesteld vanwege lopende LHRH-agonistbehandeling is toegestaan ​​als bewijs van premenopauzale status voorafgaand aan het gebruik van LHRH-agonist door patiënten kan worden geleverd en de patiënt momenteel jonger is dan 50 jaar.
6. ECOG 0-1
7. Bij patiënten ouder dan 20 jaar moet voldoende orgaan- en beenmergreserve zijn gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.

9. Bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden moet een negatieve zwangerschapstest worden verkregen binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling. Patiënten mogen geen borstvoeding geven.

10. Patiënten met voortplantingsvermogen moeten effectieve anticonceptie gebruiken (hormoon- of barrièremethode voor anticonceptie) voordat ze aan het onderzoek beginnen, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na voltooiing van de therapie.

11. Patiënten (of een surrogaat) moeten in staat zijn om de onderzoeksprocedures na te leven en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in het klinische onderzoeksprotocol (CSP). De patiënten (of een surrogaat) moeten een ondertekende en gedateerde schriftelijke ICF kunnen overleggen voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.

12. Lichaamsgewicht >30 kg 13. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met capivasertib, fulvestrant, anti-PD1 of anti-PDL1 immunotherapie
2. Voorafgaande chemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
3. Radiotherapie met een breed bestralingsveld binnen 4 weken voor de eerste dosis studiebehandeling
4. De tumor is HER-2 positief door IHC 3+ of IHC 2+/ISH positief.
5. Patiënten mogen geen actieve hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen hebben, tenzij ze asymptomatisch, behandeld en stabiel zijn en geen steroïden nodig hebben gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
6. Andere maligniteiten binnen 5 jaar behalve genezen basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
7. Psychiatrische ziekte of sociale situatie die studietrouw in de weg zou staan.
8. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
9. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
10. Eerdere kleine ingrepen of naaldbiopten binnen 7 dagen.
11. Geschiedenis van allergische reactie op verbindingen met een vergelijkbare chemische samenstelling als de onderzoeksgeneesmiddelen.
12. Zwangerschap of borstvoeding.
13. Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 op het moment dat de studiebehandeling start
14. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C. Patiënten met een verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
15. Bekend positief te zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus
16. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
17. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn: a) Patiënten met vitiligo of alopecia; b) Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging; c) Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is; d) Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar mogen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts; e)Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
18. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen. Weerbarstige misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie, of andere aandoening die adequate absorptie van capivasertib zou verhinderen.
19. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve: a) Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief; b) Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte; c) Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
20. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
21. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.

22. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
23. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

24. Een van de volgende cardiale criteria bij screening:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 msec verkregen uit 3 opeenvolgende ECG's
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, kans op torsades de pointes, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of een bijkomende medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
    • Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) graad ≥2
    • Ongecontroleerde hypotensie - SBP <90 mmHg en/of DBP <50 mmHg
    • Cardiale ejectiefractie buiten institutioneel bereik van normaal of <50% (afhankelijk van welke hoger is) zoals gemeten met een echocardiogram.

25. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende bij screening:

    • Patiënten met diabetes mellitus type I of diabetes mellitus type II die insulinebehandeling nodig hebben
    • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)
26. Alle onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
27. Krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid), of gevoelige substraten van CYP344, CYP2C9 en/of CYP2D6 met een smal therapeutisch venster binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van studiebehandeling.
28. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een geneesmiddel voor onderzoek (IMP) toegediend in de laatste 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is
29. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van capivasertib, fulvestrant, durvalumab, gosereline of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als de bovengenoemde geneesmiddelen
30. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.