Immunoterapia, terapia hormonalna i inhibitor AKT w premenopauzalnym ER-dodatnim MBC

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie ER-dodatni (>1%) inwazyjny rak piersi.
2. Miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba z co najmniej jedną mierzalną zmianą docelową
3. Pacjenci, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami
4. Pacjenci muszą być (i) albo pierwotnie oporni na terapię hormonalną, zdefiniowaną jako nawrót w ciągu 2 lat od uzupełniającej terapii hormonalnej (ii) albo oporni na wcześniejszą terapię hormonalną (nie powiodło się mniej niż 2 linie terapii hormonalnej w przypadku raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami)
5. Pacjentki muszą być kobietami przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym, zgodnie z klinicznym wywiadem menstruacyjnym lub poziomem E2/FSH na podstawie lokalnych wytycznych szpitalnych. Stanu pacjentki w okresie menopauzalnym nie można określić ze względu na trwające leczenie agonistą LHRH, jeśli można przedstawić dowód stanu przed menopauzą przed zastosowaniem agonisty LHRH przez pacjentkę, a pacjentka jest obecnie w wieku poniżej 50 lat.
6. ECOG 0-1
7. Pacjenci w wieku powyżej 20 lat muszą mieć odpowiednią rezerwę narządów i szpiku mierzoną w ciągu 14 dni przed randomizacją.

9. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego uzyskanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii. Pacjentki nie mogą karmić piersią.

10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję (hormonalną lub barierową metodę antykoncepcji) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

11. Pacjenci (lub ich zastępcy) muszą być w stanie przestrzegać procedur badania i wyrażać podpisaną świadomą zgodę, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole badania klinicznego (CSP). Pacjenci (lub ich zastępcy) muszą być w stanie dostarczyć podpisany i opatrzony datą pisemny ICF przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.

12. Masa ciała >30 kg 13. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia kapivasertibem, fulwestrantem, immunoterapią anty-PD1 lub anty-PDL1
2. Wcześniejsza chemioterapia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi.
3. Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
4. Guz jest HER-2 dodatni w IHC 3+ lub IHC 2+/ISH dodatni.
5. Pacjenci nie mogą mieć aktywnych przerzutów do mózgu, kompresji rdzenia kręgowego ani przerzutów do mózgu, chyba że są bezobjawowi, leczeni i stabilni oraz nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
6. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
7. Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która wykluczałaby zgodność badania.
8. Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
9. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem.
10. Wcześniejsza drobna operacja lub biopsja igłowa w ciągu 7 dni.
11. Historia reakcji alergicznej na związki o podobnym składzie chemicznym do badanych leków.
12. Ciąża lub laktacja.
13. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
14. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
15. Wiadomo, że uzyskał pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności
16. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
17. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Wyjątki od tego kryterium stanowią: a) pacjenci z bielactwem lub łysieniem; b) Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej; c) Każda przewlekła choroba skóry niewymagająca terapii ogólnoustrojowej; d) Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie; e) Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
18. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody. Nudności i wymioty oporne na leczenie, zespół złego wchłaniania, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita lub inny stan, który uniemożliwia odpowiednie wchłanianie kapivasertib.
19. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem: a) Nowotworu leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP io niskim potencjale ryzyka nawrotu; b) Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica maligna bez objawów choroby; c) Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
20. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
21. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.

22. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
23. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

24. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych podczas badania przesiewowego:

    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms uzyskany z 3 kolejnych EKG
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia)
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, ryzyko wystąpienia torsades de pointes, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat lub współistniejące leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
    • Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca Stopień ≥2 według New York Heart Association (NYHA)
    • Niekontrolowane niedociśnienie - SBP <90 mmHg i/lub DBP <50 mmHg
    • Frakcja wyrzutowa serca poza zakresem normy mieszczącym się w placówce lub <50% (w zależności od tego, która wartość jest wyższa) mierzona za pomocą echokardiogramu.

25. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego:

    • Pacjenci z cukrzycą typu I lub cukrzycą typu II wymagający leczenia insuliną
    • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)
26. Wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku
27. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku dziurawca zwyczajnego) lub wrażliwe substraty CYP344, CYP2C9 i (lub) CYP2D6 o wąskim przedziale terapeutycznym w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką leczenia w ramach badania.
28. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu leczniczego (IMP) podawanego w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
29. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze kapivasertybu, fulwestrantu, durwalumabu, gosereliny lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do wyżej wymienionych leków
30. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.