Imunoterapia, terapia hormonal e inibidor de AKT para MBC positivo para ER na pré-menopausa

Critério de inclusão:

1. Um câncer de mama invasivo ER positivo (>1%) confirmado histológicamente.
2. Doença localmente avançada ou metastática com pelo menos uma lesão-alvo mensurável
3. Pacientes que não receberam quimioterapia para doença localmente avançada ou metastática
4. Os pacientes devem ser (i) resistentes primários à terapia hormonal definida como recorrência desenvolvida dentro de 2 anos de terapia hormonal adjuvante (ii) ou resistentes à terapia hormonal anterior (falhou menos de 2 linhas de terapia hormonal para câncer de mama localmente avançado ou metastático)
5. As pacientes devem ser mulheres na pré ou perimenopausa de acordo com a história menstrual clínica ou nível de E2/FSH com base na orientação do hospital local. Paciente com estado de menopausa não pode ser determinado devido ao tratamento contínuo com agonista de LHRH ser permitido se a evidência de estado de pré-menopausa antes do uso do agonista de LHRH pelo paciente puder ser fornecida e o paciente estiver atualmente com idade inferior ou igual a 50 anos.
6. ECOG 0-1
7. Os pacientes devem ter reserva adequada de órgãos e medula medida dentro de 14 dias antes da randomização com mais de 20 anos de idade.

9. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo obtido até 7 dias antes do início da terapia. Os pacientes não devem estar amamentando.

10. Pacientes com potencial reprodutivo devem usar contracepção eficaz (hormonal ou método de controle de natalidade de barreira) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após o término da terapia.

11. Os pacientes (ou um substituto) devem ser capazes de cumprir os procedimentos do estudo e dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo de estudo clínico (CSP). Os pacientes (ou um substituto) devem ser capazes de fornecer um ICF assinado e datado antes de qualquer procedimento, amostragem e análise específicos do estudo obrigatório.

12. Peso corporal >30 kg 13. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com imunoterapia com capivasertibe, fulvestranto, anti-PD1 ou anti-PDL1
2. Quimioterapia prévia para câncer de mama localmente avançado ou metastático.
3. Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo
4. O tumor é HER-2 positivo por IHC 3+ ou IHC 2+/ISH positivo.
5. Os pacientes não devem ter metástases cerebrais ativas ou compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticos, tratados e estáveis ​​e não necessitem de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
6. Outra malignidade dentro de 5 anos, exceto células basais curadas ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma in situ do colo do útero.
7. Doença psiquiátrica ou situação social que impediria a adesão ao estudo.
8. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
9. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição.
10. Cirurgia menor prévia ou biópsias com agulha em até 7 dias.
11. História de reação alérgica a compostos de composição química semelhante aos medicamentos do estudo.
12. Gravidez ou lactação.
13. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior que CTCAE grau 1 no momento do início do tratamento do estudo
14. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C. Pacientes com histórico ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
15. Conhecido por ter testado positivo para o vírus da imunodeficiência humana
16. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
17. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). Excetuam-se deste critério: a) Portadores de vitiligo ou alopecia; b) Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​em reposição hormonal; c)Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; d) Podem ser incluídos pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos, mas somente após consulta com o médico do estudo; e)Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
18. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito. Náuseas e vômitos refratários, síndrome de má absorção, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior ou outra condição que impeça a absorção adequada de capivasertibe.
19. História de outra malignidade primária, exceto: a) Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência; b) Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno adequadamente tratados sem evidência de doença; c) Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
20. História de carcinomatose leptomeníngea.
21. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.

22. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
23. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

24. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos na triagem:

    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 ms obtido de 3 ECGs consecutivos
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, potencial para Torsades de Pointes, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer fator concomitante medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT
    • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) grau ≥2
    • Hipotensão não controlada - PAS <90 mmHg e/ou PAD <50 mmHg
    • Fração de ejeção cardíaca fora da faixa institucional de normal ou <50% (o que for maior) medida por ecocardiograma.

25. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, conforme definido por qualquer um dos seguintes na triagem:

    • Pacientes com diabetes mellitus tipo I ou diabetes mellitus tipo II que necessitam de tratamento com insulina
    • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)
26. Quaisquer agentes experimentais ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo
27. Inibidores ou indutores potentes de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para erva de São João), ou substratos sensíveis de CYP344, CYP2C9 e/ou CYP2D6 com uma janela terapêutica estreita dentro de 1 semana antes da primeira dose de tratamento do estudo.
28. Participação em outro estudo clínico com um medicamento experimental (PIM) administrado nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
29. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de capivasertibe, fulvestrant, durvalumabe, goserelina ou medicamentos com estrutura química ou classe similar aos medicamentos acima mencionados
30. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.