Immunterapi, hormonbehandling og AKT-hemmer for premenopausal ER Positiv MBC

Inklusjonskriterier:

1. En histologisk bekreftet ER-positiv (>1 %) invasiv brystkreft.
2. Lokalt avansert eller metastatisk sykdom med minst én målbar mållesjon
3. Pasienter som ikke hadde fått kjemoterapi for lokalt avansert eller metastatisk sykdom
4. Pasienter må være (i) enten primært resistente mot hormonbehandling definert som tilbakefall utviklet innen 2 år etter adjuvant hormonbehandling (ii) eller resistente mot tidligere hormonbehandling (mislykket mindre enn 2 linjer med hormonbehandling for lokalt avansert eller metastatisk brystkreft)
5. Pasienter må være premenopausale eller perimenopausale kvinner i henhold til klinisk menstruasjonshistorie eller E2/FSH-nivå basert på veiledning på lokalt sykehus. Pasient med menopausal status kan ikke bestemmes på grunn av pågående behandling med LHRH-agonist er tillatt hvis bevis på premenopausal status før pasientens LHRH-agonistbruk kan gis og pasienten for øyeblikket er under eller lik 50 år.
6. ECOG 0-1
7. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margreserve målt innen 14 dager før randomisering for eldre enn 20 år.

9. Alle kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart. Pasienter må ikke amme.

10. Pasienter med reproduksjonspotensial må bruke effektiv prevensjon (hormon- eller barrieremetode for prevensjon) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 6 måneder etter avsluttet terapi.

11. Pasienter (eller en surrogat) må være i stand til å overholde studieprosedyrer og gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i den kliniske studieprotokollen (CSP). Pasientene (eller en surrogat) må kunne gi signert og datert skriftlig ICF før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.

12. Kroppsvekt >30 kg 13. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med capivasertib, fulvestrant, anti-PD1 eller anti-PDL1 immunterapi
2. Tidligere kjemoterapi for lokalt avansert eller metastatisk brystkreft.
3. Strålebehandling med et bredt strålefelt innen 4 uker før første dose studiebehandling
4. Svulsten er HER-2 positiv ved IHC 3+ eller IHC 2+/ISH positiv.
5. Pasienter må ikke ha aktive hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke har behov for steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling
6. Annen malignitet innen 5 år bortsett fra helbredet basalcelle- eller plateepitelhudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen.
7. Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil utelukke etterlevelse av studien.
8. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
9. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før påmelding.
10. Tidligere mindre operasjoner eller nålebiopsier innen 7 dager.
11. Historie med allergisk reaksjon på forbindelser med lignende kjemisk sammensetning som studiemedikamentene.
12. Graviditet eller amming.
13. Med unntak av alopecia, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen
14. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
15. Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus
16. Historie om allogen organtransplantasjon.
17. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet: a) Pasienter med vitiligo eller alopecia; b) Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning; c) Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi; d) Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen; e) Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
18. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke. Refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon, eller annen tilstand som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av capivasertib.
19. Anamnese med en annen primær malignitet bortsett fra: a) Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall; b) Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom; c)Adekvat behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
20. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
21. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.

22. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
23. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

24. Noen av følgende hjertekriterier ved screening:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek oppnådd fra 3 påfølgende EKG-er
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk)
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, potensial for Torsades de Pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller andre samtidige medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet
    • Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) grad ≥2
    • Ukontrollert hypotensjon - SBP <90 mmHg og/eller DBP <50 mmHg
    • Hjerteejeksjonsfraksjon utenfor institusjonelt område på normalt eller <50 % (det som er høyest) målt ved ekkokardiogram.

25. Klinisk signifikante abnormiteter av glukosemetabolisme som definert av ett av følgende ved screening:

    • Pasienter med diabetes mellitus type I eller diabetes mellitus type II som trenger insulinbehandling
    • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)
26. Eventuelle undersøkelsesmidler eller studiemedisiner fra en tidligere klinisk studie innen 30 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
27. Potente hemmere eller induktorer av CYP3A4 innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen (3 uker for johannesurt), eller sensitive substrater av CYP344, CYP2C9 og/eller CYP2D6 med et smalt terapeutisk vindu innen 1 uke før første dose av studiebehandling.
28. Deltakelse i en annen klinisk studie med et forsøkslegemiddel (IMP) administrert i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst
29. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av capivasertib, fulvestrant, durvalumab, goserelin eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som de ovennevnte legemidlene
30. Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.