L'action anormale de l'insuline dans le cerveau sous-tend-elle le dysfonctionnement cognitif et métabolique dans la schizophrénie

i) Schizophrénie et cognition : les troubles cognitifs sont un aspect essentiel de la schizophrénie (SCZ), contribuant à l'invalidité et à de mauvais résultats fonctionnels. Les antipsychotiques réduisent les symptômes positifs, mais il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les troubles cognitifs, ce qui crée un important besoin non satisfait.

ii) Schizophrénie et dysfonctionnement métabolique : les patients atteints de SCZ présentent également des taux extrêmement élevés de comorbidité métabolique. Près de la moitié des patients sont obèses et la prévalence du diabète de type 2 est 3 à 9 fois supérieure à celle de la population générale. Les patients atteints de SCZ meurent en moyenne 15 à 20 ans plus tôt que la population générale des suites d'une maladie cardiovasculaire. Ainsi, la santé métabolique représente un autre grand besoin non satisfait.

iii) Association entre dysfonctionnement cognitif et métabolique : ces deux domaines de dysfonctionnement interagissent de manière additive pour aggraver les résultats. Le syndrome métabolique et le diabète sont tous deux associés à une détérioration de la cognition chez les patients atteints de SCZ. Les connaissances récentes élucidant les interactions entre la santé métabolique, la cognition et le fonctionnement ont encouragé une reconceptualisation de la SCZ en tant que trouble métabolique et cognitif, incitant à la recherche de stratégies de traitement qui traitent les anomalies dans ces deux aspects.

iv) L'insuline cérébrale en tant que lien unificateur : Il a été reconnu récemment que l'insuline joue un rôle important dans le cerveau. L'insuline cérébrale est impliquée dans plusieurs processus liés à la SCZ. Une action cérébrale anormale de l'insuline peut aider à expliquer les aberrations cognitives et métaboliques chez les patients atteints de SCZ. De plus, il est maintenant clair que l'absorption de glucose dans le cerveau dépend en partie de l'insuline dans les régions cérébrales pertinentes pour la SCZ, telles que l'hippocampe, l'hypothalamus et le striatum.

v) Preuve et promesse dans la SCZ : Il existe des preuves préliminaires suggérant que la résistance à l'insuline cérébrale est associée à une détérioration de la cognition. Une étude de spectroscopie par résonance magnétique (1H-MRS) a révélé une glycémie cérébrale plus élevée et une utilisation plus faible du glucose chez les patients SCZ, suggérant une résistance à l'insuline cérébrale, associée à des troubles de la mémoire. Les études d'intervention initiales utilisant l'insuline intranasale n'ont pas été couronnées de succès, probablement parce que la résistance à l'insuline dans le cerveau empêche tout bénéfice de l'insuline intranasale de s'accumuler. Cependant, cela n'a pas été démontré de manière concluante. Cette étude vise à répondre directement à cette question.

vi) Rôle de la tomographie par émission de positons (TEP) au 18-fluorodésoxyglucose ([18F]-FDG) : la SRM-1H est une mesure indirecte et imprécise du glucose dans le cerveau (elle combine le glucose intra- et extracellulaire). Cela est également vrai pour d'autres mesures basées sur l'IRM, qui ont récemment été utilisées pour étudier indirectement l'action de l'insuline dans le cerveau. Actuellement, il n'existe aucun ligand PET capable de quantifier de manière fiable l'insuline ou ses récepteurs dans le cerveau. Cependant, en utilisant la TEP au [18F]-FDG, il est possible de mesurer les différences d'absorption de glucose, avec et sans provocation à l'insuline, dans les régions du cerveau sensibles à l'insuline (par ex. hippocampe et striatum). Cela peut servir de marqueur de substitution de l'action cérébrale de l'insuline. Ce principe a déjà été utilisé avec succès chez des rongeurs et des humains en bonne santé, et offre une méthode plus directe de quantification de l'action de l'insuline dans le cerveau.

Dans cette étude, la TEP au [18F]-FDG sera utilisée pour déterminer si l'action anormale de l'insuline cérébrale est une caractéristique de la SCZ. L'étude examine de jeunes patients SCZ naïfs d'antipsychotiques/sans antipsychotiques afin de minimiser les confusions liées aux médicaments. L'insuline (160 UI; qui s'est révélée sûre et efficace auparavant) sera administrée par voie intranasale, car il s'est avéré être une méthode fiable d'administration d'insuline au cerveau.

Hypothèse principale : les patients SCZ auront une absorption réduite de [18F]-FDG, en réponse à une provocation intranasale à l'insuline, par rapport aux témoins sains.