Ligger unormal insulinvirkning i hjernen til grunn for kognitiv og metabolsk dysfunksjon ved schizofreni

i) Schizofreni og kognisjon: Kognitiv svikt er et kjerneaspekt ved schizofreni (SCZ), som bidrar til funksjonshemming og dårlige funksjonsresultater. Antipsykotika reduserer positive symptomer, men det finnes ingen godkjente behandlinger for kognitiv svikt, noe som skaper et stort udekket behov.

ii) Schizofreni og metabolsk dysfunksjon: Pasienter med SCZ har også svært høye forekomster av metabolsk komorbiditet. Nesten halvparten av pasientene er overvektige og prevalensen av type 2 diabetes er 3-9 ganger høyere enn den generelle befolkningen. Pasienter med SCZ dør i gjennomsnitt 15-20 år tidligere enn den generelle befolkningen av hjerte- og karsykdommer. Dermed representerer metabolsk helse et annet stort udekket behov.

iii) Assosiasjon mellom kognitiv og metabolsk dysfunksjon: Disse to domenene av dysfunksjon samhandler på en additiv måte for å forverre resultatene. Metabolsk syndrom og diabetes er begge assosiert med dårligere kognisjon blant SCZ-pasienter. Nyere kunnskap som belyser interaksjonene mellom metabolsk helse, kognisjon og funksjon har oppmuntret til en rekonseptualisering av SCZ som både en metabolsk og kognitiv lidelse, noe som førte til søk etter behandlingsstrategier som adresserer abnormiteter i begge disse aspektene.

iv) Hjerneinsulin som en samlende kobling: Det har nylig vært en erkjennelse av at insulin spiller en viktig rolle i hjernen. Hjerneinsulin er involvert i flere prosesser som er relevante for SCZ. Unormal hjerneinsulinvirkning kan bidra til å forklare både kognitive og metabolske avvik hos pasienter med SCZ. Dessuten er det nå klart at glukoseopptak i hjernen er delvis avhengig av insulin i hjerneregioner som er relevante for SCZ, slik som hippocampus, hypothalamus og striatum.

v) Bevis og løfte i SCZ: Det er foreløpige bevis som tyder på at hjernens insulinresistens er assosiert med dårligere kognisjon. En studie med magnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) fant høyere hjerneglukose og lavere glukoseutnyttelse hos SCZ-pasienter, noe som tyder på hjernens insulinresistens, som var assosiert med hukommelsessvikt. Innledende intervensjonsstudier med bruk av intranasal insulin har ikke vært vellykket, sannsynligvis fordi resistens mot insulin i hjernen forhindrer noen fordeler med intranasalt insulin i å oppstå. Dette er imidlertid ikke endelig påvist. Denne studien søker å svare direkte på dette spørsmålet.

vi) Rollen til 18-fluordeoksyglukose ([18F]-FDG)-positronemisjonstomografi (PET): 1H-MRS er et indirekte og upresist mål på glukose i hjernen (det kombinerer intra- og ekstracellulær glukose). Dette gjelder også for andre MR-baserte tiltak, som nylig har blitt brukt for å indirekte studere insulinvirkningen i hjernen. For tiden er det ingen PET-ligander som er i stand til pålitelig å kvantifisere insulin eller dets reseptorer i hjernen. Ved å bruke [18F]-FDG PET er det imidlertid mulig å måle forskjeller i glukoseopptak, med og uten insulinutfordring, til insulinsensitive områder i hjernen (f. hippocampus og striatum). Dette kan tjene som en surrogatmarkør for hjernens insulinvirkning. Dette prinsippet har allerede blitt brukt med hell hos gnagere og friske mennesker, og tilbyr en mer direkte metode for å kvantifisere hjernens insulinvirkning.

I denne studien vil [18F]-FDG PET bli brukt for å undersøke om unormal hjerneinsulinvirkning er et trekk ved SCZ. Studien undersøker unge antipsykotisk-naive/frie SCZ-pasienter for å minimere medisinrelaterte forstyrrelser. Insulin (160 IE; tidligere vist å være trygt og effektivt) vil bli tilført intranasalt ettersom det har vist seg å være en pålitelig metode for å levere insulin til hjernen.

Primær hypotese: SCZ-pasienter vil ha redusert [18F]-FDG-opptak, som svar på en intranasal insulinutfordring, sammenlignet med friske kontroller.