L'azione anormale dell'insulina nel cervello è alla base della disfunzione cognitiva e metabolica nella schizofrenia

i) Schizofrenia e cognizione: il deterioramento cognitivo è un aspetto centrale della schizofrenia (SCZ), che contribuisce alla disabilità e a scarsi risultati funzionali. Gli antipsicotici riducono i sintomi positivi, ma attualmente non esistono trattamenti approvati per il deterioramento cognitivo, creando un grande bisogno insoddisfatto.

ii) Schizofrenia e disfunzione metabolica: i pazienti con SCZ hanno anche tassi estremamente elevati di comorbilità metabolica. Quasi la metà dei pazienti è obesa e la prevalenza del diabete di tipo 2 è 3-9 volte superiore rispetto alla popolazione generale. I pazienti con SCZ muoiono in media 15-20 anni prima rispetto alla popolazione generale per malattie cardiovascolari. Pertanto, la salute metabolica rappresenta un altro grande bisogno insoddisfatto.

iii) Associazione tra disfunzione cognitiva e metabolica: questi due domini di disfunzione interagiscono in modo additivo per peggiorare i risultati. La sindrome metabolica e il diabete sono entrambi associati a una cognizione peggiore tra i pazienti con SCZ. Le recenti conoscenze che chiariscono le interazioni tra salute metabolica, cognizione e funzionamento hanno incoraggiato una riconcettualizzazione della SCZ sia come disturbo metabolico che cognitivo, spingendo alla ricerca di strategie di trattamento che affrontino le anomalie in entrambi questi aspetti.

iv) L'insulina cerebrale come collegamento unificante: è stato recentemente riconosciuto che l'insulina svolge un ruolo importante nel cervello. L'insulina cerebrale è implicata in diversi processi rilevanti per SCZ. L'azione anormale dell'insulina cerebrale può aiutare a spiegare le aberrazioni sia cognitive che metaboliche nei pazienti con SCZ. Inoltre, è ora chiaro che l'assorbimento del glucosio nel cervello è parzialmente dipendente dall'insulina nelle regioni cerebrali rilevanti per SCZ, come l'ippocampo, l'ipotalamo e lo striato.

v) Prove e promesse in SCZ: ci sono prove preliminari che suggeriscono che la resistenza all'insulina cerebrale è associata a una cognizione peggiore. Uno studio sulla spettroscopia di risonanza magnetica (1H-MRS) ha rilevato livelli più elevati di glucosio cerebrale e un minore utilizzo del glucosio nei pazienti con SCZ, suggerendo un'insulino-resistenza cerebrale, che era associata a compromissione della memoria. Gli studi di intervento iniziale che utilizzano l'insulina intranasale non hanno avuto successo, probabilmente perché la resistenza all'insulina nel cervello impedisce l'accumulo di qualsiasi beneficio dell'insulina intranasale. Tuttavia, questo non è stato dimostrato in modo definitivo. Questo studio cerca di rispondere direttamente a questa domanda.

vi) Ruolo del 18-fluorodesossiglucosio ([18F]-FDG)-tomografia ad emissione di positroni (PET): 1H-MRS è una misura indiretta e imprecisa del glucosio nel cervello (combina il glucosio intra ed extracellulare). Questo vale anche per altre misure basate sulla risonanza magnetica, che sono state recentemente impiegate per studiare indirettamente l'azione dell'insulina nel cervello. Attualmente non esistono ligandi PET in grado di quantificare in modo affidabile l'insulina o i suoi recettori nel cervello. Tuttavia, utilizzando [18F]-FDG PET, è possibile misurare le differenze nell'assorbimento del glucosio, con e senza test insulinico, nelle regioni del cervello sensibili all'insulina (ad es. ippocampo e striato). Questo può servire come marker surrogato dell'azione dell'insulina cerebrale. Questo principio è già stato utilizzato con successo nei roditori e negli esseri umani sani e offre un metodo più diretto per quantificare l'azione dell'insulina cerebrale.

In questo studio, [18F]-FDG PET sarà impiegato per esaminare se l'azione anomala dell'insulina cerebrale è una caratteristica della SCZ. Lo studio esamina giovani pazienti SCZ naïve/liberi da antipsicotici per ridurre al minimo i fattori di confusione correlati ai farmaci. L'insulina (160 UI; precedentemente dimostrata sicura ed efficace) verrà somministrata per via intranasale poiché si è dimostrato un metodo affidabile per somministrare insulina al cervello.

Ipotesi primaria: i pazienti SCZ avranno ridotto l'assorbimento di [18F]-FDG, in risposta a una sfida intranasale di insulina, rispetto ai controlli sani.