A Ação Anormal da Insulina no Cérebro Subjaz à Disfunção Cognitiva e Metabólica na Esquizofrenia

i) Esquizofrenia e cognição: O comprometimento cognitivo é um aspecto central da esquizofrenia (SCZ), contribuindo para a incapacidade e resultados funcionais ruins. Os antipsicóticos reduzem os sintomas positivos, mas atualmente não há tratamentos aprovados para o comprometimento cognitivo, criando uma grande necessidade não atendida.

ii) Esquizofrenia e disfunção metabólica: Pacientes com SCZ também apresentam taxas extremamente altas de comorbidade metabólica. Quase metade dos pacientes são obesos e a prevalência de diabetes tipo 2 é 3-9 vezes maior do que a população em geral. Os pacientes com SCZ morrem, em média, 15-20 anos antes do que a população em geral por doença cardiovascular. Assim, a saúde metabólica representa outra grande necessidade não atendida.

iii) Associação entre disfunção cognitiva e metabólica: Esses dois domínios de disfunção interagem de maneira aditiva para piorar os resultados. A síndrome metabólica e o diabetes estão associados a uma pior cognição entre os pacientes com SCZ. O conhecimento recente que elucida as interações entre saúde metabólica, cognição e funcionamento encorajou uma reconceitualização da SCZ como um distúrbio metabólico e cognitivo, levando à busca de estratégias de tratamento que abordem anormalidades em ambos os aspectos.

iv) Insulina cerebral como um elo unificador: Houve um reconhecimento recente de que a insulina desempenha um papel importante no cérebro. A insulina cerebral está envolvida em vários processos relevantes para SCZ. A ação anormal da insulina no cérebro pode ajudar a explicar as aberrações cognitivas e metabólicas em pacientes com SCZ. Além disso, agora está claro que a captação de glicose no cérebro é parcialmente dependente da insulina em regiões cerebrais relevantes para a SCZ, como hipocampo, hipotálamo e corpo estriado.

v) Evidências e promessas na SCZ: Há evidências preliminares que sugerem que a resistência cerebral à insulina está associada a pior cognição. Um estudo de espectroscopia de ressonância magnética (1H-MRS) encontrou maior glicose cerebral e menor utilização de glicose em pacientes com SCZ, sugerindo resistência cerebral à insulina, que foi associada ao comprometimento da memória. Os estudos iniciais de intervenção usando insulina intranasal não foram bem-sucedidos, provavelmente porque a resistência à insulina no cérebro impede o acúmulo de benefícios da insulina intranasal. No entanto, isso não foi demonstrado conclusivamente. Este estudo procura responder diretamente a esta questão.

vi) Papel da 18-fluorodesoxiglicose ([18F]-FDG)-tomografia por emissão de pósitrons (PET): 1H-MRS é uma medida indireta e imprecisa da glicose no cérebro (combina glicose intra e extracelular). Isso também é verdade para outras medidas baseadas em ressonância magnética, que foram recentemente empregadas para estudar indiretamente a ação da insulina no cérebro. Atualmente, não existem ligantes de PET capazes de quantificar de forma confiável a insulina ou seus receptores no cérebro. No entanto, usando [18F]-FDG PET, é possível medir as diferenças na captação de glicose, com e sem um desafio de insulina, em regiões do cérebro sensíveis à insulina (por exemplo, hipocampo e corpo estriado). Isso pode servir como um marcador substituto da ação da insulina no cérebro. Este princípio já foi usado com sucesso em roedores e humanos saudáveis ​​e oferece um método mais direto de quantificar a ação da insulina no cérebro.

Neste estudo, [18F]-FDG PET será empregado para examinar se a ação anormal da insulina no cérebro é uma característica da SCZ. O estudo examina pacientes jovens com SCZ virgens/livres de antipsicóticos para minimizar as confusões relacionadas à medicação. A insulina (160 UI; comprovadamente segura e eficaz anteriormente) será administrada por via intranasal, pois demonstrou ser um método confiável de administração de insulina ao cérebro.

Hipótese primária: pacientes com SCZ terão captação reduzida de [18F]-FDG, em resposta a um desafio de insulina intranasal, em comparação com controles saudáveis.