Ligt abnormale werking van insuline in de hersenen ten grondslag aan cognitieve en metabole disfunctie bij schizofrenie

i) Schizofrenie en cognitie: Cognitieve stoornissen zijn een kernaspect van schizofrenie (SCZ) en dragen bij aan handicaps en slechte functionele resultaten. Antipsychotica verminderen positieve symptomen, maar er zijn momenteel geen goedgekeurde behandelingen voor cognitieve stoornissen, waardoor er een grote onvervulde behoefte ontstaat.

ii) Schizofrenie en metabole disfunctie: Patiënten met SCZ hebben ook buitengewoon hoge percentages metabole comorbiditeit. Bijna de helft van de patiënten is zwaarlijvig en de prevalentie van diabetes type 2 is 3-9 maal hoger dan bij de algemene bevolking. Patiënten met SCZ overlijden gemiddeld 15-20 jaar eerder dan de algemene bevolking aan hart- en vaatziekten. Metabolische gezondheid vertegenwoordigt dus een andere grote onvervulde behoefte.

iii) Associatie tussen cognitieve en metabole disfunctie: deze twee domeinen van disfunctie werken op een additieve manier samen om de resultaten te verslechteren. Metabool syndroom en diabetes worden beide geassocieerd met slechtere cognitie bij SCZ-patiënten. Recente kennis die de interacties tussen metabole gezondheid, cognitie en functioneren opheldert, heeft een herconceptualisering van SCZ aangemoedigd als zowel een metabolische als een cognitieve stoornis, wat aanleiding is geweest voor het zoeken naar behandelingsstrategieën die afwijkingen in beide aspecten aanpakken.

iv) Herseninsuline als verbindende schakel: Er is recent erkend dat insuline een belangrijke rol speelt in de hersenen. Herseninsuline is betrokken bij verschillende processen die relevant zijn voor SCZ. Abnormale werking van insuline in de hersenen kan helpen bij het verklaren van zowel cognitieve als metabolische afwijkingen bij patiënten met SCZ. Bovendien is nu duidelijk dat de opname van glucose in de hersenen gedeeltelijk afhankelijk is van insuline in hersengebieden die relevant zijn voor SCZ, zoals de hippocampus, hypothalamus en striatum.

v) Bewijs en belofte in SCZ: er is voorlopig bewijs dat suggereert dat insulineresistentie in de hersenen geassocieerd is met slechtere cognitie. Een studie met magnetische resonantiespectroscopie (1H-MRS) vond een hogere hersenglucose en een lager glucosegebruik bij SCZ-patiënten, wat duidt op herseninsulineresistentie, die verband hield met geheugenstoornissen. Eerste interventiestudies met intranasale insuline waren niet succesvol, waarschijnlijk omdat resistentie tegen insuline in de hersenen verhindert dat er voordelen van intranasale insuline ontstaan. Dit is echter niet onomstotelijk aangetoond. Deze studie probeert deze vraag direct te beantwoorden.

vi) Rol van 18-fluordeoxyglucose ([18F]-FDG)-positronemissietomografie (PET): 1H-MRS is een indirecte en onnauwkeurige maat voor glucose in de hersenen (het combineert intra- en extracellulaire glucose). Dit geldt ook voor andere op MRI gebaseerde metingen, die onlangs zijn gebruikt om de werking van insuline in de hersenen indirect te bestuderen. Momenteel zijn er geen PET-liganden die insuline of zijn receptoren in de hersenen betrouwbaar kunnen kwantificeren. Met behulp van [18F]-FDG PET is het echter mogelijk om verschillen in glucoseopname te meten, met en zonder insulineprovocatie, in insulinegevoelige hersengebieden (bijv. hippocampus en striatum). Dit kan dienen als een surrogaatmarker voor de werking van insuline in de hersenen. Dit principe is al met succes toegepast bij knaagdieren en gezonde mensen en biedt een directere methode om de werking van herseninsuline te kwantificeren.

In deze studie zal [18F]-FDG PET worden gebruikt om te onderzoeken of abnormale herseninsulinewerking een kenmerk is van SCZ. De studie onderzoekt jonge antipsychotica-naïeve / vrije SCZ-patiënten om medicatiegerelateerde verwarring te minimaliseren. Insuline (160 IE; eerder veilig en effectief gebleken) zal intranasaal worden toegediend, aangezien is aangetoond dat het een betrouwbare methode is om insuline aan de hersenen toe te dienen.

Hoofdhypothese: SCZ-patiënten zullen een verminderde [18F]-FDG-opname hebben, als reactie op een intranasale insulineprovocatie, in vergelijking met gezonde controles.