Ligger onormal insulinverkan i hjärnan bakom kognitiv och metabolisk dysfunktion vid schizofreni

i) Schizofreni och kognition: Kognitiv funktionsnedsättning är en central aspekt av schizofreni (SCZ), vilket bidrar till funktionshinder och dåliga funktionsresultat. Antipsykotika minskar positiva symtom men det finns för närvarande inga godkända behandlingar för kognitiv funktionsnedsättning, vilket skapar ett stort otillfredsställt behov.

ii) Schizofreni och metabolisk dysfunktion: Patienter med SCZ har också extremt höga frekvenser av metabolisk komorbiditet. Nästan hälften av patienterna är överviktiga och prevalensen av typ 2-diabetes är 3-9 gånger högre än den allmänna befolkningen. Patienter med SCZ dör i genomsnitt 15-20 år tidigare än den allmänna befolkningen av hjärt-kärlsjukdom. Således representerar metabol hälsa ett annat stort ouppfyllt behov.

iii) Samband mellan kognitiv och metabolisk dysfunktion: Dessa två domäner av dysfunktion interagerar på ett additivt sätt för att försämra resultaten. Metaboliskt syndrom och diabetes är båda förknippade med sämre kognition bland SCZ-patienter. Ny kunskap som belyser interaktionerna mellan metabol hälsa, kognition och funktion har uppmuntrat en rekonceptualisering av SCZ som både en metabolisk och kognitiv störning, vilket föranlett sökningar efter behandlingsstrategier som tar itu med abnormiteter i båda dessa aspekter.

iv) Hjärninsulin som en förenande länk: Det har nyligen funnits ett erkännande av att insulin spelar en viktig roll i hjärnan. Hjärninsulin är inblandat i flera processer som är relevanta för SCZ. Onormal hjärninsulinverkan kan hjälpa till att förklara både kognitiva och metabola avvikelser hos patienter med SCZ. Dessutom är det nu klart att glukosupptaget i hjärnan är delvis beroende av insulin i hjärnregioner som är relevanta för SCZ, såsom hippocampus, hypotalamus och striatum.

v) Bevis och löfte i SCZ: Det finns preliminära bevis som tyder på att hjärnans insulinresistens är associerad med sämre kognition. En studie med magnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) fann högre hjärnglukos och lägre glukosutnyttjande hos SCZ-patienter, vilket tyder på hjärnans insulinresistens, som var associerade med minnesförsämring. Inledande interventionsstudier med intranasalt insulin har inte varit framgångsrika, troligtvis eftersom resistens mot insulin i hjärnan förhindrar att några fördelar med intranasalt insulin uppstår. Detta har dock inte slutgiltigt bevisats. Denna studie försöker svara direkt på denna fråga.

vi) Roll av 18-fluorodeoxiglukos ([18F]-FDG)-positronemissionstomografi (PET): 1H-MRS är ett indirekt och oprecist mått på glukos i hjärnan (det kombinerar intra- och extracellulärt glukos). Detta gäller även för andra MRT-baserade åtgärder, som nyligen har använts för att indirekt studera insulinverkan i hjärnan. För närvarande finns det inga PET-ligander som på ett tillförlitligt sätt kan kvantifiera insulin eller dess receptorer i hjärnan. Men med hjälp av [18F]-FDG PET är det möjligt att mäta skillnader i glukosupptag, med och utan insulinutmaning, till insulinkänsliga områden i hjärnan (t. hippocampus och striatum). Detta kan fungera som en surrogatmarkör för hjärnans insulinverkan. Denna princip har redan använts framgångsrikt hos gnagare och friska människor, och erbjuder en mer direkt metod för att kvantifiera hjärnans insulinverkan.

I denna studie kommer [18F]-FDG PET att användas för att undersöka om onormal hjärninsulinverkan är en egenskap hos SCZ. Studien undersöker unga antipsykotiska-naiva/fria SCZ-patienter för att minimera läkemedelsrelaterade förvirringar. Insulin (160 IE; tidigare visat sig vara säkert och effektivt) kommer att tillföras intranasalt eftersom det har visat sig vara en pålitlig metod för att leverera insulin till hjärnan.

Primär hypotes: SCZ-patienter kommer att ha minskat [18F]-FDG-upptag, som svar på en intranasal insulinutmaning, jämfört med friska kontroller.