Является ли аномальное действие инсулина в мозге причиной когнитивной и метаболической дисфункции при шизофрении

i) Шизофрения и когнитивные функции. Когнитивные нарушения являются основным аспектом шизофрении (SCZ), способствующим инвалидности и плохим функциональным результатам. Нейролептики уменьшают положительные симптомы, но в настоящее время нет утвержденных методов лечения когнитивных нарушений, что создает большую неудовлетворенную потребность.

ii) Шизофрения и метаболическая дисфункция: пациенты с SCZ также имеют чрезвычайно высокий уровень сопутствующих метаболических заболеваний. Почти половина пациентов страдает ожирением, а распространенность диабета 2 типа в 3-9 раз выше, чем в общей популяции. Больные СКЗ умирают в среднем на 15-20 лет раньше, чем население в целом, от сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, метаболическое здоровье представляет собой еще одну большую неудовлетворенную потребность.

iii) Связь между когнитивной и метаболической дисфункцией: эти две области дисфункции взаимодействуют аддитивным образом, ухудшая результаты. Метаболический синдром и диабет связаны с ухудшением когнитивных функций у пациентов с SCZ. Недавние знания, объясняющие взаимосвязь между метаболическим здоровьем, когнитивными функциями и функционированием, способствовали переосмыслению SCZ как метаболического и когнитивного расстройства, побуждая к поиску стратегий лечения, направленных на устранение отклонений в обоих этих аспектах.

iv) Мозговой инсулин как объединяющее звено: недавно было признано, что инсулин играет важную роль в мозге. Мозговой инсулин участвует в нескольких процессах, связанных с SCZ. Аномальное действие инсулина в головном мозге может помочь объяснить как когнитивные, так и метаболические нарушения у пациентов с SCZ. Более того, теперь ясно, что поглощение глюкозы в головном мозге частично зависит от инсулина в областях мозга, связанных с SCZ, таких как гиппокамп, гипоталамус и полосатое тело.

v) Доказательства и перспективы в SCZ: Имеются предварительные данные, свидетельствующие о том, что резистентность мозга к инсулину связана с ухудшением когнитивных функций. Исследование магнитно-резонансной спектроскопии (1H-MRS) выявило более высокий уровень глюкозы в мозге и более низкую утилизацию глюкозы у пациентов с SCZ, что свидетельствует о резистентности мозга к инсулину, которая была связана с ухудшением памяти. Первоначальные интервенционные исследования с использованием интраназального инсулина не увенчались успехом, вероятно, потому, что резистентность к инсулину в головном мозге препятствует накоплению каких-либо преимуществ интраназального инсулина. Однако это не было окончательно продемонстрировано. Настоящее исследование направлено на прямой ответ на этот вопрос.

vi) Роль 18-фтордезоксиглюкозы ([18F]-FDG)-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ): 1H-MRS является косвенным и неточным измерением уровня глюкозы в головном мозге (он объединяет внутри- и внеклеточную глюкозу). Это также верно для других измерений, основанных на МРТ, которые недавно использовались для косвенного изучения действия инсулина в головном мозге. В настоящее время нет лигандов ПЭТ, способных надежно определять количество инсулина или его рецепторов в головном мозге. Однако с помощью ПЭТ с [18F]-ФДГ можно измерить различия в поглощении глюкозы с и без инсулиновой нагрузки в чувствительных к инсулину областях мозга (например, гиппокамп и полосатое тело). Это может служить суррогатным маркером действия инсулина в головном мозге. Этот принцип уже успешно применялся на грызунах и здоровых людях и предлагает более прямой метод количественной оценки действия инсулина в головном мозге.

В этом исследовании ПЭТ с [18F]-ФДГ будет использоваться для изучения того, является ли аномальное действие инсулина в головном мозге признаком SCZ. В исследовании исследуются молодые пациенты с SCZ, ранее не получавшие антипсихотические препараты или не получавшие их, чтобы свести к минимуму путаницу, связанную с приемом лекарств. Инсулин (160 МЕ; ранее было показано, что он безопасен и эффективен) будет вводиться интраназально, поскольку было показано, что это надежный метод доставки инсулина в мозг.

Первичная гипотеза: у пациентов с SCZ будет снижено поглощение [18F]-FDG в ответ на интраназальное введение инсулина по сравнению со здоровым контролем.