Liegt eine abnormale Insulinwirkung im Gehirn der kognitiven und metabolischen Dysfunktion bei Schizophrenie zugrunde?

i) Schizophrenie und Kognition: Kognitive Beeinträchtigung ist ein Kernaspekt von Schizophrenie (SCZ), der zu Behinderung und schlechten funktionellen Ergebnissen beiträgt. Antipsychotika reduzieren positive Symptome, aber es gibt derzeit keine zugelassenen Behandlungen für kognitive Beeinträchtigungen, was zu einem großen ungedeckten Bedarf führt.

ii) Schizophrenie und metabolische Dysfunktion: Patienten mit SCZ haben auch außerordentlich hohe Raten an metabolischer Komorbidität. Fast die Hälfte der Patienten ist fettleibig und die Prävalenz von Typ-2-Diabetes ist 3- bis 9-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Patienten mit SCZ sterben im Durchschnitt 15-20 Jahre früher als die Allgemeinbevölkerung an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Somit stellt die metabolische Gesundheit einen weiteren großen unerfüllten Bedarf dar.

iii) Assoziation zwischen kognitiver und metabolischer Dysfunktion: Diese beiden Bereiche der Dysfunktion interagieren auf additive Weise, um die Ergebnisse zu verschlechtern. Metabolisches Syndrom und Diabetes sind beide mit einer schlechteren Kognition bei SCZ-Patienten verbunden. Jüngste Erkenntnisse, die die Wechselwirkungen zwischen metabolischer Gesundheit, Kognition und Funktion aufklären, haben zu einer Neukonzeptualisierung von SCZ als sowohl metabolischer als auch kognitiver Störung geführt und die Suche nach Behandlungsstrategien veranlasst, die Anomalien in beiden Aspekten ansprechen.

iv) Gehirninsulin als verbindendes Bindeglied: Kürzlich wurde erkannt, dass Insulin eine wichtige Rolle im Gehirn spielt. Gehirninsulin ist an mehreren Prozessen beteiligt, die für SCZ relevant sind. Abnormale Insulinwirkung im Gehirn kann helfen, sowohl kognitive als auch metabolische Aberrationen bei Patienten mit SCZ zu erklären. Darüber hinaus ist jetzt klar, dass die Glukoseaufnahme im Gehirn in Gehirnregionen, die für SCZ relevant sind, wie Hippocampus, Hypothalamus und Striatum, teilweise von Insulin abhängig ist.

v) Beweise und Versprechen in SCZ: Es gibt vorläufige Beweise dafür, dass die Insulinresistenz des Gehirns mit einer schlechteren Kognition verbunden ist. Eine Studie mit Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) ergab bei SCZ-Patienten eine höhere Gehirnglukose und eine niedrigere Glukoseverwertung, was auf eine Insulinresistenz des Gehirns hindeutet, die mit Gedächtnisstörungen verbunden waren. Anfängliche Interventionsstudien mit intranasalem Insulin waren nicht erfolgreich, wahrscheinlich, weil die Insulinresistenz im Gehirn verhindert, dass intranasales Insulin Vorteile bringt. Dies ist jedoch nicht abschließend nachgewiesen worden. Diese Studie versucht, diese Frage direkt zu beantworten.

vi) Rolle der 18-Fluordesoxyglukose ([18F]-FDG)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET): 1H-MRS ist ein indirektes und ungenaues Maß für Glukose im Gehirn (es kombiniert intra- und extrazelluläre Glukose). Dies gilt auch für andere MRT-basierte Messungen, die kürzlich eingesetzt wurden, um die Insulinwirkung im Gehirn indirekt zu untersuchen. Derzeit gibt es keine PET-Liganden, die Insulin oder seine Rezeptoren im Gehirn zuverlässig quantifizieren können. Unter Verwendung von [18F]-FDG-PET ist es jedoch möglich, Unterschiede in der Glukoseaufnahme mit und ohne Insulinprovokation in insulinempfindlichen Regionen des Gehirns (z. Hippocampus und Striatum). Dies kann als Surrogatmarker für die Insulinwirkung im Gehirn dienen. Dieses Prinzip wurde bereits erfolgreich bei Nagetieren und gesunden Menschen eingesetzt und bietet eine direktere Methode zur Quantifizierung der Insulinwirkung im Gehirn.

In dieser Studie wird [18F]-FDG-PET eingesetzt, um zu untersuchen, ob eine abnormale Insulinwirkung im Gehirn ein Merkmal von SCZ ist. Die Studie untersucht junge Antipsychotika-naive/freie SCZ-Patienten, um medikamentenbedingte Störungen zu minimieren. Insulin (160 IE; zuvor als sicher und wirksam erwiesen) wird intranasal verabreicht, da es sich als zuverlässige Methode zur Abgabe von Insulin an das Gehirn erwiesen hat.

Primäre Hypothese: SCZ-Patienten werden als Reaktion auf eine intranasale Insulinprovokation im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine verringerte [18F]-FDG-Aufnahme aufweisen.