¿La acción anormal de la insulina en el cerebro es la base de la disfunción cognitiva y metabólica en la esquizofrenia?

i) Esquizofrenia y cognición: el deterioro cognitivo es un aspecto central de la esquizofrenia (SCZ), que contribuye a la discapacidad y a resultados funcionales deficientes. Los antipsicóticos reducen los síntomas positivos, pero actualmente no existen tratamientos aprobados para el deterioro cognitivo, lo que crea una gran necesidad insatisfecha.

ii) Esquizofrenia y disfunción metabólica: los pacientes con SCZ también tienen tasas extremadamente altas de comorbilidad metabólica. Casi la mitad de los pacientes son obesos y la prevalencia de diabetes tipo 2 es de 3 a 9 veces mayor que la de la población general. Los pacientes con SCZ mueren en promedio 15-20 años antes que la población general por enfermedad cardiovascular. Así, la salud metabólica representa otra gran necesidad insatisfecha.

iii) Asociación entre disfunción cognitiva y metabólica: estos dos dominios de disfunción interactúan de manera aditiva para empeorar los resultados. El síndrome metabólico y la diabetes están asociados con una peor cognición entre los pacientes con SCZ. Los conocimientos recientes que dilucidan las interacciones entre la salud metabólica, la cognición y el funcionamiento han fomentado una reconceptualización de la SCZ como un trastorno tanto metabólico como cognitivo, lo que ha llevado a la búsqueda de estrategias de tratamiento que aborden las anomalías en estos dos aspectos.

iv) La insulina cerebral como vínculo unificador: Recientemente se ha reconocido que la insulina desempeña un papel importante en el cerebro. La insulina cerebral está implicada en varios procesos relevantes para SCZ. La acción anormal de la insulina cerebral puede ayudar a explicar las aberraciones cognitivas y metabólicas en pacientes con SCZ. Además, ahora está claro que la captación de glucosa en el cerebro depende parcialmente de la insulina en las regiones cerebrales relevantes para SCZ, como el hipocampo, el hipotálamo y el cuerpo estriado.

v) Evidencia y promesa en SCZ: Hay evidencia preliminar que sugiere que la resistencia a la insulina cerebral está asociada con una peor cognición. Un estudio de espectroscopía de resonancia magnética (1H-MRS) encontró una mayor glucosa cerebral y una menor utilización de glucosa en pacientes SCZ, lo que sugiere resistencia a la insulina cerebral, que se asoció con deterioro de la memoria. Los estudios de intervención inicial que utilizan insulina intranasal no han tenido éxito, probablemente porque la resistencia a la insulina en el cerebro impide que se acumulen los beneficios de la insulina intranasal. Sin embargo, esto no ha sido demostrado de manera concluyente. Este estudio busca responder directamente a esta pregunta.

vi) Papel de la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-fluorodesoxiglucosa ([18F]-FDG): la 1H-MRS es una medida indirecta e imprecisa de la glucosa en el cerebro (combina glucosa intracelular y extracelular). Esto también es cierto para otras medidas basadas en MRI, que se han empleado recientemente para estudiar indirectamente la acción de la insulina en el cerebro. Actualmente, no existen ligandos de PET capaces de cuantificar de forma fiable la insulina o sus receptores en el cerebro. Sin embargo, utilizando [18F]-FDG PET, es posible medir las diferencias en la captación de glucosa, con y sin provocación de insulina, en las regiones del cerebro sensibles a la insulina (p. hipocampo y cuerpo estriado). Esto puede servir como un marcador sustituto de la acción de la insulina cerebral. Este principio ya se ha utilizado con éxito en roedores y humanos sanos y ofrece un método más directo para cuantificar la acción de la insulina en el cerebro.

En este estudio, se empleará [18F]-FDG PET para examinar si la acción anormal de la insulina cerebral es una característica de SCZ. El estudio examina a pacientes jóvenes con SCZ sin tratamiento previo o sin antipsicóticos para minimizar los factores de confusión relacionados con la medicación. La insulina (160 UI; previamente demostrada como segura y efectiva) se administrará por vía intranasal, ya que se ha demostrado que es un método confiable para administrar insulina al cerebro.

Hipótesis principal: los pacientes con SCZ tendrán una captación reducida de [18F]-FDG, en respuesta a una provocación con insulina intranasal, en comparación con los controles sanos.