Une étude sur la thérapie combinée DS-1103a chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Signer et dater le formulaire de consentement éclairé (ICF), avant le début de toute procédure de qualification spécifique à l'étude
• Adultes ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF (veuillez suivre les exigences réglementaires locales si l'âge légal du consentement à la participation à l'étude est > 18 ans)
• Tumeur solide documentée pathologiquement exprimant HER2 (immunohistochimie [IHC] 1+) ou mutée HER2 (mutation activatrice) qui est non résécable ou métastatique (plus en détail dans les critères d'inclusion spécifiques aux parties 1 et 2 ci-dessous)
• Est disposé et capable de fournir des échantillons de tumeurs de référence adéquats. Si un tissu tumoral d'archivage adéquat n'est pas disponible, une biopsie de tissu tumoral frais est nécessaire
• Présence d'au moins 1 lésion mesurable basée sur la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1) par l'évaluation de l'investigateur
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inscription
• A une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. L'administration de transfusion (globules rouges ou plaquettes) ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Si la participante est une femme en âge de procréer, elle doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doit être disposée à utiliser un contraceptif très efficace lors de l'inscription, pendant la période de traitement et pendant au moins 10 mois après la dernière dose d'étude drogues).
• S'il s'agit d'un homme, le participant doit être chirurgicalement stérile ou disposé à utiliser un contraceptif très efficace lors de l'inscription, pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les participants masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du moment de l'inscription, pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après l'administration finale du ou des médicaments à l'étude
• Les participantes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment de l'inscription, pendant la période de traitement et pendant au moins 10 mois après l'administration finale du ou des médicaments à l'étude
• Est disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude

Phase d'escalade de dose :

• Ne se prête pas à la thérapie standard de soins
• A une tumeur solide documentée pathologiquement exprimant HER2 (par exemple, cancer du sein) ou HER2 muté (par exemple, cancer du poumon non à petites cellules [NSCLC]) (les participants atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ne sont pas éligibles)

Phase d'expansion de la dose :

• Cancer du sein documenté pathologiquement qui :

  • A des antécédents de faible expression de HER2, définie comme IHC 2+/hybridation in situ négative (ISH-) ou IHC 1+ (ISH- ou non testée) selon l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018 Directives de test HER2
  • Est positif pour les récepteurs hormonaux (HR) ou HR négatif (HR positif pour le récepteur des œstrogènes ou le récepteur de la progestérone si ≥ 1 % des noyaux des cellules tumorales sont immunoréactifs), tel que défini par les directives de test ASCO/CAP HR
  • A été traité avec au moins 1 et au plus 2 lignes de chimiothérapie antérieures dans le contexte récurrent ou métastatique. Si la récidive survenait dans les 6 mois suivant la chimiothérapie (néo)adjuvante, la thérapie (néo)adjuvante compterait comme 1 ligne de chimiothérapie
  • N'a jamais été HER2-positif (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+) lors de tests de pathologie antérieurs (selon les directives ASCO/CAP) ou était historiquement HER2 IHC 0 uniquement
  • N'a jamais été traité auparavant par un traitement anti-HER2
  • Progression radiologique documentée (pendant ou après le traitement le plus récent)

Critère d'exclusion:

• A déjà reçu un traitement avec une thérapie anti-CD47 ou anti-protéine régulatrice du signal α (SIRPα).

• A une période de sevrage de traitement inadéquate avant le début du traitement de l'étude, définie comme suit :

  • Chirurgie majeure : ≤ 4 semaines ou ≤ 2 semaines pour les cas peu invasifs (p. ex., colostomie)
  • Radiothérapie, y compris radiothérapie stéréotaxique palliative au thorax : ≤ 4 semaines
  • Radiothérapie stéréotaxique palliative sur d'autres zones anatomiques : ≤ 2 semaines
• A reçu tout agent systémique d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans le délai spécifié avant l'administration du traitement à l'étude, comme spécifié dans le protocole
• Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association [NYHA] Classe II à IV
• A un intervalle QT corrigé avec l'allongement de la formule de Fridericia (QTcF) à> 470 ms (femmes) ou> 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en triple exemplaire
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonie nécessitant des stéroïdes, a une MPI/pneumonie en cours, ou une suspicion de MPI/pneumonie ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage
• A une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés
• A plusieurs tumeurs malignes primaires dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée curativement, d'autres tumeurs solides traitées curativement ou d'un cancer du sein controlatéral
• A des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs des produits médicamenteux ou à d'autres anticorps monoclonaux
• A une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques intraveineux (IV), des antiviraux ou des antifongiques
• Nécessite l'utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (IV ou oraux) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pendant l'étude
• A reçu un vaccin vivant atténué (l'acide ribonucléique messager [ARNm] et les vaccins adénoviraux à réplication déficiente ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première exposition au(x) médicament(s) à l'étude
• Souffre de toxicomanie ou de toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du participant à l'étude clinique ou l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
• A une immunodéficience primaire active ou une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) active, déterminée par la charge virale plasmatique en acide ribonucléique (ARN) du VIH et le nombre de CD4. Pour la phase d'expansion de la dose uniquement, les participants ayant une charge virale indétectable ou un nombre de CD4 normalisé (nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/μL) et aucune infection opportuniste au cours des 12 derniers mois seront éligibles. Ces participants doivent suivre un traitement antirétroviral établi depuis au moins 4 semaines et avoir une charge virale VIH <400 copies/mL avant l'inscription.
• A une infection active à l'hépatite B ou C. Les participants ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) et positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC. Les participants ayant une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B ne sont éligibles que s'ils répondent aux critères pré-spécifiés.
• A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur
• Femme enceinte, qui allaite ou qui envisage de devenir enceinte
• A des maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent
• Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire pour lequel une atteinte pulmonaire est documentée ou suspectée au moment du dépistage
• Pneumectomie complète antérieure
• L'un des événements suivants dans les 6 mois suivant l'inscription : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, autre événement thromboembolique artériel ou embolie pulmonaire
• Facteurs psychologiques, sociaux, familiaux ou géographiques qui empêcheraient un suivi régulier
• Tout trouble cornéen actif ou chronique, toute autre affection oculaire active nécessitant un traitement continu ou toute maladie cornéenne cliniquement significative qui empêche une surveillance adéquate de la kératopathie d'origine médicamenteuse

Phase d'escalade de dose :

• Comme indiqué ci-dessus pour l'étude globale

Phase d'expansion de la dose :

• A déjà reçu un traitement avec un conjugué anticorps-médicament constitué d'un dérivé d'exatécan qui est un inhibiteur de la topoisomérase I, y compris une participation antérieure à une étude impliquant un conjugué anticorps-médicament