Eine Studie zur DS-1103a-Kombinationstherapie bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnen und datieren Sie die Einverständniserklärung (ICF) vor Beginn eines studienspezifischen Qualifizierungsverfahrens
• Erwachsene ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF (bitte befolgen Sie die örtlichen behördlichen Anforderungen, wenn das gesetzliche Einwilligungsalter für die Studienteilnahme > 18 Jahre beträgt)
• Pathologisch dokumentierter HER2-exprimierender (Immunhistochemie [IHC] 1+ oder höher) oder HER2-mutierter (aktivierende Mutation) solider Tumor, der nicht resezierbar oder metastasierend ist (ausführlicher in den spezifischen Einschlusskriterien für Teil 1 und Teil 2 unten)
• Ist bereit und in der Lage, angemessene Ausgangstumorproben bereitzustellen. Wenn kein adäquates archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, ist eine Biopsie von frischem Tumorgewebe erforderlich
• Vorhandensein von mindestens 1 messbaren Läsion basierend auf Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) nach Beurteilung durch den Prüfarzt
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion. Die Verabreichung von Transfusionen (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen) oder des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung nicht erlaubt.
• Wenn die Teilnehmerin eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss sie beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, bei der Einschreibung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 10 Monate nach der letzten Dosis der Studie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden Medikament(e).
• Wenn der Teilnehmer männlich ist, muss er bei der Einschreibung, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (der Studienmedikamente) chirurgisch steril oder bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Männliche Teilnehmer dürfen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments/der Studienmedikamente kein Sperma einfrieren oder spenden
• Weibliche Teilnehmer dürfen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 10 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments/der letzten Studienmedikamente keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
• Ist bereit und in der Lage, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten

Dosissteigerungsphase:

• Ist für eine Standardtherapie nicht geeignet
• Hat einen pathologisch dokumentierten HER2-exprimierenden (z. B. Brustkrebs) oder HER2-mutierten (z. B. nicht-kleinzelligen Lungenkrebs [NSCLC]) soliden Tumor (Teilnehmer mit Magenkrebs oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges sind nicht teilnahmeberechtigt)

Dosisexpansionsphase:

• Pathologisch dokumentierter Brustkrebs, der:

  • Hat eine Vorgeschichte mit niedriger HER2-Expression, definiert als IHC 2+/In-situ-Hybridisierung negativ (ISH-) oder IHC 1+ (ISH- oder ungetestet) gemäß der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018 HER2-Testrichtlinien
  • Ist Hormonrezeptor (HR)-positiv oder HR-negativ (HR-positiv für Östrogenrezeptor oder Progesteronrezeptor, wenn festgestellt wird, dass ≥ 1 % der Tumorzellkerne immunreaktiv sind), wie in den ASCO/CAP HR-Testrichtlinien definiert
  • Wurde mit mindestens 1 und höchstens 2 vorherigen Chemotherapielinien in der rezidivierenden oder metastasierten Umgebung behandelt. Wenn innerhalb von 6 Monaten nach (neo)adjuvanter Chemotherapie ein Rezidiv auftritt, wird die (neo)adjuvante Therapie als 1 Chemotherapielinie gezählt
  • War zuvor nie HER2-positiv (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+) bei früheren pathologischen Tests (gemäß ASCO/CAP-Richtlinien) oder war in der Vergangenheit nur HER2 IHC 0
  • Wurde zuvor nie mit einer Anti-HER2-Therapie behandelt
  • Dokumentierter radiologischer Verlauf (während oder nach der letzten Behandlung)

Ausschlusskriterien:

• Hatte eine vorherige Behandlung mit einer Anti-CD47- oder Anti-Signal-regulatorischen Protein-α (SIRPα)-Therapie.

• Hat vor Beginn der Studienbehandlung eine unzureichende Auswaschphase, definiert wie folgt:

  • Größere Operation: ≤ 4 Wochen oder ≤ 2 Wochen bei niedriginvasiven Fällen (z. B. Kolostomie)
  • Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Bestrahlung des Brustkorbs: ≤ 4 Wochen
  • Palliative stereotaktische Strahlentherapie in anderen anatomischen Bereichen: ≤ 2 Wochen
• Erhalten eines systemischen Wirkstoffs aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb des angegebenen Zeitrahmens vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie im Protokoll angegeben
• Myokardinfarkt (MI) in der Krankengeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme in die Studie, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse II bis IV
• Hat ein QT-Intervall, korrigiert mit der Verlängerung der Fridericia-Formel (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des Screening-Triplikat-12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG)
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis, die Steroide erforderte, hat eine aktuelle ILD / Pneumonitis oder wenn der Verdacht auf ILD / Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann
• Hat Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems, definiert als unbehandelt und symptomatisch, oder erfordert eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren
• Hat mehrere primäre Malignome innerhalb von 3 Jahren, außer adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung, anderen kurativ behandelten soliden Tumoren oder kontralateralem Brustkrebs
• Hat eine Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen entweder auf die Arzneimittelsubstanzen oder inaktive Bestandteile in den Arzneimitteln oder andere monoklonale Antikörper
• Hat eine unkontrollierte Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
• Erfordert die gleichzeitige Anwendung von chronischen systemischen (IV oder oral) Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Exposition gegenüber Studienmedikamenten einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten (Messenger-Ribonukleinsäure [mRNA] und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als attenuierte Lebendimpfstoffe)
• Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch signifikante kardiale oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
• Hat eine aktive primäre Immunschwäche oder eine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), wie durch Plasma-HIV-Ribonukleinsäure (RNA)-Viruslast und CD4-Zahl bestimmt. Nur für die Dosiserweiterungsphase sind Teilnehmer mit nicht nachweisbarer Viruslast oder normalisierter CD4-Zahl (CD4+ T-Zellzahlen ≥ 350 Zellen/μl) und ohne opportunistische Infektion innerhalb der letzten 12 Monate berechtigt. Diese Teilnehmer müssen vor der Einschreibung mindestens 4 Wochen lang eine etablierte antiretrovirale Therapie erhalten und eine HIV-Viruslast von <400 Kopien/ml aufweisen.
• Hat eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion. Teilnehmer mit früherer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion und positivem HCV-Antikörper-Potential sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist. Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virusinfektion sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie zuvor festgelegte Kriterien erfüllen.
• Hat ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
• Hat lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine zugrunde liegende Lungenerkrankung
• Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen, bei denen zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenbeteiligung dokumentiert ist oder der Verdacht besteht
• Vorher vollständige Pneumonektomie
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung: Zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, andere arterielle thromboembolische Ereignisse oder Lungenembolie
• Psychologische, soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die eine regelmäßige Nachsorge verhindern würden
• Alle aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, andere aktive Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Therapie erfordern, oder alle klinisch signifikanten Hornhauterkrankungen, die eine angemessene Überwachung einer arzneimittelinduzierten Keratopathie verhindern

Dosissteigerungsphase:

• Dasselbe wie oben für die Gesamtstudie angegeben

Dosisexpansionsphase:

• Hatte eine vorherige Behandlung mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist, einschließlich der vorherigen Teilnahme an einer Studie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat