Исследование комбинированной терапии DS-1103a у участников с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Подпишите и поставьте дату на форме информированного согласия (ICF) до начала любых процедур квалификации для конкретного исследования.
• Взрослые ≥18 лет на момент подписания МКФ (пожалуйста, соблюдайте местные нормативные требования, если установленный законом возраст согласия на участие в исследовании составляет >18 лет)
• Патологоанатомически подтвержденная солидная опухоль, экспрессирующая HER2 (иммуногистохимия [IHC] 1+ или выше) или HER2-мутированная (активирующая мутация), которая является нерезектабельной или метастатической (более подробно описано в критериях включения, специфичных для Части 1 и Части 2 ниже)
• Желает и может предоставить адекватные исходные образцы опухоли. Если адекватный архив опухолевой ткани недоступен, требуется биопсия свежей опухолевой ткани.
• Наличие по крайней мере 1 поддающегося измерению поражения по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1) по оценке исследователя
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до включения в исследование.
• Имеет адекватную функцию органов и костного мозга в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Переливание (эритроцитарной или тромбоцитарной массы) или введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) не допускается в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Если участница является женщиной детородного возраста, она должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должна быть готова использовать высокоэффективные противозачаточные средства при зачислении, в течение периода лечения и в течение не менее 10 месяцев после последней дозы исследования. наркотики).
• Если участник мужского пола, он должен быть стерильным хирургическим путем или быть готовым использовать высокоэффективные противозачаточные средства при регистрации, в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Участники мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму с момента регистрации, в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата (препаратов).
• Участники женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента регистрации, в течение периода лечения и в течение как минимум 10 месяцев после последнего введения исследуемого препарата (препаратов).
• Готов и может соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования

Фаза повышения дозы:

• Не поддается стандартной терапии
• Имеет патологически подтвержденную экспрессию HER2 (например, рак молочной железы) или HER2-мутированную (например, немелкоклеточный рак легкого [НМРЛ]) солидную опухоль (участники с раком желудка или аденокарциномой желудочно-пищеводного соединения не подходят)

Фаза увеличения дозы:

• Патологически подтвержденный рак молочной железы, который:

  • Имеет в анамнезе низкую экспрессию HER2, определяемую как IHC 2+/отрицательная гибридизация in situ (ISH-) или IHC 1+ (ISH- или непроверенная) по данным Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологов (ASCO/CAP) 2018 г. Руководство по тестированию HER2
  • Является ли гормональный рецептор (HR) положительным или HR-отрицательным (HR-положительным для рецептора эстрогена или рецептора прогестерона, если обнаружено, что ≥1% ядер опухолевых клеток являются иммунореактивными), как определено в руководствах ASCO/CAP по тестированию HR
  • Пролечено по крайней мере 1 и не более 2 предшествующими линиями химиотерапии в рецидивирующих или метастатических условиях. Если рецидив возник в течение 6 месяцев после (нео)адъювантной химиотерапии, (нео)адъювантная терапия будет считаться 1 линией химиотерапии.
  • Никогда ранее не был HER2-положительным (IHC 3+ или IHC 2+/ISH+) при предшествующем тестировании на патологию (в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP) или исторически был только HER2 IHC 0
  • Ранее никогда не лечился анти-HER2 терапией.
  • Документально подтвержденное радиологическое прогрессирование (во время или после последнего лечения)

Критерий исключения:

• Ранее проходил лечение анти-CD47 или анти-сигнальным регуляторным белком α (SIRPα).

• Имеет неадекватный период вымывания лечения до начала исследуемого лечения, определяемый следующим образом:

  • Крупная операция: ≤4 недели или ≤2 недели для малоинвазивных случаев (например, колостомия)
  • Лучевая терапия, включая паллиативное стереотаксическое облучение грудной клетки: ≤4 недели
  • Паллиативная стереотаксическая лучевая терапия на другие анатомические области: ≤2 недель
• Получал какой-либо системный агент из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение указанного периода времени до введения исследуемого лечения, как указано в протоколе.
• В анамнезе инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до включения в исследование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс II–IV).
• Имеет удлинение интервала QT, скорректированного по формуле Фридериции (QTcF) до >470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины) на основе среднего значения трехкратной скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях.
• Имеет в анамнезе (неинфекционное) интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит, требующее стероидов, имеет текущее ИЗЛ/пневмонит или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге
• Имеет компрессию спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определяемые как невылеченные и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов
• Имеет множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ, других радикально пролеченных солидных опухолей или контралатерального рака молочной железы.
• Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности либо на лекарственные вещества, либо на неактивные ингредиенты лекарственных препаратов, либо на другие моноклональные антитела.
• Имеет неконтролируемую инфекцию, требующую внутривенного (в/в) введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
• Требуется сопутствующее применение хронических системных (в/в или перорально) кортикостероидов или других иммунодепрессантов во время исследования
• Получил живую аттенуированную вакцину (информационная рибонуклеиновая кислота [мРНК] и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются живыми аттенуированными вакцинами) в течение 30 дней до первого воздействия исследуемого препарата (препаратов)
• Имеет злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или психологические состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию участника в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
• Имеет активный первичный иммунодефицит или активную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), что определяется вирусной нагрузкой рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ в плазме и количеством CD4. Только для фазы расширения дозы будут иметь право участники с неопределяемой вирусной нагрузкой или нормализованным количеством CD4 (количество CD4+ Т-клеток ≥ 350 клеток/мкл) и отсутствием условно-патогенной инфекции в течение последних 12 месяцев. Эти участники должны получать установленную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и иметь вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий/мл до включения в исследование.
• Имеет активную инфекцию гепатита В или С. Участники с прошлой инфекцией вируса гепатита С (ВГС) и положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС. Участники с прошлой или излеченной инфекцией вируса гепатита В имеют право на участие, только если они соответствуют заранее определенным критериям.
• Имеет нерешенную токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии
• Женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть
• Имеет специфические для легких интеркуррентные клинически значимые заболевания, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание.
• Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания, при которых документировано или подозревается поражение легких во время скрининга.
• Предыдущая полная пневмонэктомия
• Любое из следующего в течение 6 месяцев после регистрации: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, другое артериальное тромбоэмболическое событие или легочная эмболия
• Психологические, социальные, семейные или географические факторы, препятствующие регулярному наблюдению
• Любые активные или хронические заболевания роговицы, другие активные заболевания глаз, требующие постоянной терапии, или любые клинически значимые заболевания роговицы, препятствующие адекватному мониторингу лекарственной кератопатии.

Фаза повышения дозы:

• То же, что указано выше для общего исследования

Фаза увеличения дозы:

• Ранее проходил лечение конъюгатом антитело-лекарственное средство, состоящим из производного эксатекана, которое является ингибитором топоизомеразы I, включая предварительное участие в исследовании, включающем конъюгат антитело-лекарственное средство.