Um estudo da terapia combinada DS-1103a em participantes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Assine e date o formulário de consentimento informado (TCLE), antes do início de qualquer procedimento de qualificação específico do estudo
• Adultos com idade igual ou superior a 18 anos no momento da assinatura do ICF (siga os requisitos regulamentares locais se a idade legal de consentimento para participação no estudo for > 18 anos)
• Tumor sólido que expressa HER2 patologicamente documentado (imuno-histoquímica [IHC] 1+ ou superior) ou tumor sólido com mutação HER2 (mutação ativadora) irressecável ou metastático (mais detalhado nos critérios de inclusão específicos para a Parte 1 e Parte 2 abaixo)
• Está disposto e é capaz de fornecer amostras de tumor de linha de base adequadas. Se um tecido tumoral de arquivo adequado não estiver disponível, uma biópsia de tecido tumoral fresco é necessária
• Presença de pelo menos 1 lesão mensurável com base na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1) por avaliação do investigador
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% por um ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição
• Tem órgão adequado e função da medula óssea dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. A administração de transfusão (glóbulos vermelhos ou plaquetas) ou fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) não é permitida dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Se a participante for uma mulher com potencial para engravidar, ela deve ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e deve estar disposta a usar um controle de natalidade altamente eficaz no momento da inscrição, durante o período de tratamento e por pelo menos 10 meses após a última dose do estudo drogas).
• Se for do sexo masculino, o participante deve ser cirurgicamente estéril ou disposto a usar controle de natalidade altamente eficaz no momento da inscrição, durante o Período de Tratamento e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Os participantes do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir do momento da inscrição, durante o Período de Tratamento e por pelo menos 6 meses após a administração final do(s) medicamento(s) do estudo
• As participantes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da inscrição, durante o Período de Tratamento e por pelo menos 10 meses após a administração final do(s) medicamento(s) do estudo
• Está disposto e é capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo

Fase de escalonamento de dose:

• Não é passível de terapia padrão de cuidados
• Tem um tumor sólido patologicamente documentado que expressa HER2 (p.

Fase de expansão da dose:

• Câncer de mama patologicamente documentado que:

  • Tem um histórico de baixa expressão de HER2, definido como IHC 2+/hibridação in situ negativa (ISH-) ou IHC 1+ (ISH- ou não testado) de acordo com a American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018 Diretrizes de teste de HER2
  • É receptor de hormônio (HR) positivo ou HR negativo (HR positivo para receptor de estrogênio ou receptor de progesterona se o achado de ≥1% dos núcleos das células tumorais for imunorreativo), conforme definido pelas diretrizes de teste ASCO/CAP HR
  • Foi tratado com pelo menos 1 e no máximo 2 linhas anteriores de quimioterapia no cenário recorrente ou metastático. Se a recorrência ocorrer dentro de 6 meses após a quimioterapia (neo)adjuvante, a terapia (neo)adjuvante contará como 1 linha de quimioterapia
  • Nunca foi HER2-positivo anteriormente (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+) em testes de patologia anteriores (de acordo com as diretrizes da ASCO/CAP) ou foi historicamente apenas HER2 IHC 0
  • Nunca foi tratado anteriormente com terapia anti-HER2
  • Progressão radiológica documentada (durante ou após o tratamento mais recente)

Critério de exclusão:

• Teve tratamento anterior com uma terapia anti-CD47 ou proteína reguladora de sinal α (SIRPα).

• Tem um período de washout de tratamento inadequado antes do início do tratamento do estudo, definido da seguinte forma:

  • Cirurgia de grande porte: ≤4 semanas ou ≤2 semanas para casos pouco invasivos (por exemplo, colostomia)
  • Radioterapia incluindo radiação estereotáxica paliativa no tórax: ≤4 semanas
  • Radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas anatômicas: ≤2 semanas
• Recebeu qualquer agente sistêmico de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro do prazo especificado antes da administração do tratamento do estudo, conforme especificado no protocolo
• Histórico médico de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe II a IV
• Tem um intervalo QT corrigido com a fórmula de Fridericia (QTcF) prolongamento para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do eletrocardiograma triplicado de 12 derivações (ECG)
• Tem um histórico de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na Triagem
• Tem compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados
• Tem múltiplas malignidades primárias em 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou câncer de mama contralateral
• Tem um histórico de reações graves de hipersensibilidade às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos dos medicamentos ou a outros anticorpos monoclonais
• Tem uma infecção descontrolada que requer antibióticos intravenosos (IV), antivirais ou antifúngicos
• Requer uso concomitante de corticosteroides sistêmicos crônicos (IV ou oral) ou outros medicamentos imunossupressores durante o estudo
• Recebeu uma vacina viva atenuada (ácido ribonucleico mensageiro [mRNA] e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira exposição ao(s) medicamento(s) do estudo
• Tem abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do participante no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
• Tem imunodeficiência primária ativa ou infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), conforme determinado pela carga viral plasmática de ácido ribonucléico (RNA) do HIV e contagem de CD4. Apenas para a fase de expansão da dose, os participantes com carga viral indetectável ou contagem de CD4 normalizada (contagens de células T CD4+ ≥ 350 células/μL) e nenhuma infecção oportunista nos últimos 12 meses serão elegíveis. Esses participantes devem estar em terapia antirretroviral estabelecida por pelo menos 4 semanas e ter uma carga viral de HIV <400 cópias/mL antes da inscrição.
• Tem infecção ativa por hepatite B ou C. Participantes com infecção anterior pelo vírus da hepatite C (HCV) e positivos para anticorpos contra o HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV. Os participantes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B são elegíveis apenas se atenderem aos critérios pré-especificados.
• Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior
• Mulher que está grávida, amamentando ou planejando engravidar
• Tem doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente
• Quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios em que haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem
• Pneumonectomia completa prévia
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a inscrição: acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, outro evento tromboembólico arterial ou embolia pulmonar
• Fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos que impediriam o acompanhamento regular
• Quaisquer distúrbios da córnea ativos ou crônicos, outras condições oculares ativas que requeiram terapia contínua ou qualquer doença da córnea clinicamente significativa que impeça o monitoramento adequado da ceratopatia induzida por drogas

Fase de escalonamento de dose:

• Igual ao observado acima para o estudo geral

Fase de expansão da dose:

• Teve tratamento anterior com conjugado droga-anticorpo que consiste em um derivado de exatecan que é um inibidor da topoisomerase I, incluindo participação anterior em um estudo envolvendo um conjugado droga-anticorpo