Réinduction d'une réponse immunitaire systémique dans le cancer du poumon métastatique ou localement récurrent (Re-Induce 2)

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique a toujours eu une mortalité remarquablement élevée, avec un taux de survie globale (SG) à 5 ans de seulement 6 %. Cependant, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ciblant la protéine de mort programmée (PD- 1)/l'axe programmé du ligand mortel 1 (PD-L1) a modifié ce résultat de manière significative. Les patients atteints de CPNPC qui ont été traités par ICI, soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie, survivent plus longtemps que les patients recevant une chimiothérapie seule,5-14 avec des taux de SG sur 5 ans pouvant atteindre 15-30 %. à la mise en œuvre de l'ICI en pratique clinique, notamment chez les patients atteints d'un CPNPC métastatique sans altération génétique spécifique.

Malgré des taux de survie globalement améliorés, un nombre considérable de patients ne parviennent pas à obtenir de réponse lorsqu'ils sont traités par ICI (résistance primaire) ou développent une résistance après une période initiale de réponse clinique et radiologique (résistance acquise). On pense que la résistance à l’ICI est le résultat de facteurs intrinsèques aux cellules tumorales et d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur, entraînant la suppression de l’immunité antitumorale efficace. Actuellement, les options de traitement en cas de résistance au blocage de PD1/PD-L1 sont limitées, la chimiothérapie étant la norme de soins en dehors des essais cliniques. La SSP et la SG chez les patients en forme recevant une chimiothérapie à double agent après progression sont d'environ 5 et 12 mois, tandis que pour ceux recevant une chimiothérapie à agent unique, seulement 4 et 10 mois, respectivement. Par conséquent, il est justifié d’explorer des traitements pour surmonter la résistance aux ICI.

La radiothérapie (RT) est un traitement efficace et courant dans le CPNPC avancé, jouant un rôle majeur dans le contrôle des symptômes, améliorant la qualité de vie et potentiellement la survie dans la maladie oligométastatique. Il a été démontré que la RT modérément hypofractionnée contre les tumeurs ou les métastases, tout en épargnant les tissus lymphoïdes tels que les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse et le pool sanguin circulant, améliore la réponse immunitaire avec un bénéfice clinique.

La résistance acquise à l'immunothérapie est un événement courant dans le CPNPC, la plupart des patients présentant une progression au cours des 6 premiers mois (20 %) ou de la première année de traitement (35 %). Les essais cliniques visant à vaincre la résistance à l'immunothérapie dans le CPNPC se sont principalement concentrés sur l'intensification du traitement systémique par blocage à double point de contrôle ou par ajout de substances de soutien. Un essai de phase II a étudié le rôle de l'association durvalumab et tremelimumab dans ce contexte et n'a montré aucun bénéfice. En revanche, l’étude randomisée de phase II portant sur le ramucirumab et le pembrolizumab a montré une amélioration de la SG de 14,5 mois contre 11,6 mois avec le traitement standard. Dans d’autres essais portant sur la chimiothérapie et l’immunothérapie après une résistance aux ICI, la poursuite de l’immunothérapie au-delà de la progression de la maladie a également entraîné de meilleurs résultats par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule.

Depuis que des travaux antérieurs ont démontré que la combinaison d'ICI avec RT chez des patients naïfs d'immunothérapie a un impact pertinent sur la SSP, la SG et le taux de réponses abscopales, la radiothérapie locale a également été considérée comme une option viable pour surmonter la résistance à l'immunothérapie.

Dans le prédécesseur de la présente étude, « Réinduction d'une réponse immunitaire systémique après une réponse initiale avec une thérapie immunitaire avec radiothérapie dans le cancer du poumon métastatique ou localement récurrent : un essai prospectif de phase II », NCT03406468, l'avantage clinique de l'ajout de la radiothérapie au système immunitaire une thérapie a été étudiée. Les résultats d'une étude similaire menée à l'hôpital universitaire de Fribourg, en Allemagne, RadImmun-NSCLC (« Évaluation des effets systémiques de la radiothérapie palliative combinée et de l'immunothérapie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatiques après une réponse insuffisante au blocage du point de contrôle immunitaire », DRKS00013531 ), ont été regroupés [manuscrit soumis].

Au total, 48 patients ont été recrutés entre mars 2018 et septembre 2021 à Fribourg et Maastricht, 25 patients dans le cadre de l'essai RadImmun-NSCLC et 23 patients dans le cadre de l'essai Re-Induction. Tous les patients présentaient un CPNPC de stade IV, la majorité ayant un adénocarcinome.

Il est important de noter qu’après la progression, 21,9 % des patients ont été à nouveau sauvés grâce à l’irradiation locale.

La durée médiane de SSP était de 4,9 mois (IC à 95 %, 3,0 à 7,0). mois). À trois mois de suivi, le taux de SSP était de 62,5 %, à six mois de 37,5 % et à 12 mois de 17,9 %.

Avec 62,5 % des patients ne présentant aucune progression tumorale trois mois après la radiothérapie, les résultats des essais ont dépassé l'hypothèse initiale et suggèrent que les radiations peuvent renforcer la réponse immunitaire systémique, au moins temporairement. De plus, la SG médiane après RT était de 14,9 mois, ce qui est significativement plus élevé que les données historiques sur la chimiothérapie dans le même contexte. Ces résultats sont similaires à ceux obtenus par l'intensification du traitement systémique avec blocage à double point de contrôle ou par l'association de ramucirumab et de pembrolizumab. Cependant, contrairement à la stratégie consistant à ajouter un autre agent pharmacologique, le taux d'événements indésirables de haut grade a été minimisé dans l'étude en maintenant le traitement immunitaire inchangé (25 % contre 34 à 42 %). Les résultats sont conformes aux études précédentes montrant la faible toxicité de la combinaison entre la RT stéréotaxique et l’immunothérapie.

Des résultats positifs similaires ont été obtenus par un essai prospectif portant sur l'association RT-ICI chez des patients atteints d'un CPNPC métastatique oligo-progressif et d'un mélanome. Comme environ 40 % des patients présentaient un mélanome malin et que 50 % étaient principalement réfractaires aux ICI, une interprétation claire des résultats dans le contexte de la résistance acquise dans le CPNPC n'est pas possible. De plus, les patients n'ont pas été classés comme progressistes dans cet essai tant qu'ils pouvaient être sauvés par une RT supplémentaire, ce qui pourrait expliquer la SSP médiane étonnamment élevée de 14,2 mois.

Dans un essai multicentrique randomisé de phase 2 évaluant durvalumab plus tremelimumab et RT pour le CPNPC dans le même contexte, ni la RT à faible dose ni la RT hypofractionnée n'ont pu améliorer la réponse systémique par rapport au blocage à double point de contrôle seul. Cependant, les valeurs médianes de SSP étaient généralement plus élevées dans cet essai (4 à 4,6 mois) par rapport à la chimiothérapie standard. Dans l’étude, l’ICI initial a été maintenu et l’ajout de RT seul a conduit à des valeurs de SSP comparables de 4,9 mois, avec environ 18 % des patients n’ayant toujours aucune progression supplémentaire à 12 mois.

Il existe des preuves que certains fractionnements de dose peuvent conduire à une modulation immunitaire plus prononcée que d’autres. Compte tenu des schémas posologiques hétérogènes de notre cohorte regroupée, il semble que tout type de RT hypofractionnée pourrait être efficace pour prolonger la SSP. Une étude récemment publiée suggère que cet effet bénéfique pourrait dépendre de l’aneuploïdie tumorale, qui pourrait être utilisée comme biomarqueur pronostique. Dans l'essai de Maastro, l'agressivité de la tumeur, caractérisée par son taux de croissance des métastases, semblait avoir un impact sur les résultats, les tumeurs à croissance plus lente ayant une SSP améliorée. Certaines études ont également révélé une corrélation significative entre la croissance tumorale préthérapeutique et la SG, mais ce n'est pas le cas d'autres. Après la RT, la vitesse des lésions a diminué, atteignant au moins une maladie stable chez plus de 90 % des patients pendant une durée médiane de 6,2 mois.

Dans l'essai Maastro, au moins une métastase devait rester non traitée pour un suivi. Néanmoins, une irradiation partielle accidentelle de toutes les lésions mesurables a été constatée chez 11 patients, qui ont également montré une amélioration des résultats. Il a été suggéré que l'irradiation partielle des métastases en association avec l'immunothérapie aurait une bonne efficacité locale et que l'irradiation de toutes les lésions améliorerait les résultats. Cependant, cela n’est possible que dans les maladies oligométastatiques. L'essai montre que tous les patients atteints d'un CPNPC métastatique bénéficient de la RT sur des lésions sélectionnées, probablement avec des résultats améliorés chez ceux présentant une dynamique tumorale plus lente.

Des études menées à Maastricht et à Fribourg chez des patients atteints de CPNPC indiquent que l'activation immunitaire se produit déjà quelques jours après une seule fraction de radiothérapie, probablement après 10 Gy. Par conséquent, une dose unique de rayonnement pourrait être aussi efficace pour stimuler le système immunitaire qu’un régime hypofractionné tel que 24 Gy/3 fractions dans notre étude précédente, tout en améliorant la commodité du traitement pour les patients, en diminuant les coûts de l’intervention et même en réduire davantage la toxicité. Une fraction unique de 10 Gy a été largement étudiée et utilisée pour la radiothérapie palliative et s'est révélée sûre.

Le but de la présente étude est donc de déterminer si une fraction unique de 10 Gy conduira également à des taux de contrôle de la maladie similaires chez les patients présentant une maladie évolutive après une réponse initiale à l'immunothérapie sous forme de radiothérapie fractionnée 3x8 Gy.