Re-induzione di una risposta immunitaria sistemica nel cancro polmonare metastatico o localmente ricorrente (Re-Induce 2)

Il cancro polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) ha sempre avuto una mortalità notevolmente elevata, con un tasso di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni di solo il 6%. Tuttavia, gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) che prendono di mira la proteina della morte programmata (PD- 1)/morte programmata-ligando 1 (PD-L1) hanno cambiato questo risultato in modo significativo. I pazienti con NSCLC trattati con ICI, sia in monoterapia che in combinazione con chemioterapia, sopravvivono più a lungo rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia,5-14 con tassi di OS a 5 anni fino al 15-30%. Ciò ha portato all’implementazione dell’ICI nella pratica clinica, in particolare nei pazienti con NSCLC metastatico senza alterazioni genetiche specifiche.

Nonostante il miglioramento complessivo dei tassi di sopravvivenza, un numero considerevole di pazienti non riesce a ottenere una risposta quando trattati con ICI (resistenza primaria) o sviluppa resistenza dopo un periodo iniziale di risposta clinica e radiologica (resistenza acquisita). Si ritiene che la resistenza all'ICI sia il risultato di fattori intrinseci delle cellule tumorali e di un microambiente tumorale immunosoppressore, con conseguente soppressione dell'immunità antitumorale efficace. Attualmente, le opzioni terapeutiche in caso di resistenza al blocco PD1/PD-L1 sono limitate e la chemioterapia rappresenta lo standard di cura al di fuori degli studi clinici. La PFS e l'OS nei pazienti in forma sottoposti a chemioterapia con doppio agente dopo la progressione sono di circa 5 e 12 mesi, mentre per quelli sottoposti a chemioterapia con agente singolo solo 4 e 10 mesi, rispettivamente. Pertanto, è giustificato esplorare trattamenti per superare la resistenza all’ICI.

La radioterapia (RT) è un trattamento efficace e comune nel NSCLC avanzato, svolgendo un ruolo importante nel controllo dei sintomi, migliorando la qualità della vita e potenzialmente la sopravvivenza nella malattia oligometastatica. È stato dimostrato che la RT moderatamente ipofrazionata per tumore o metastasi, risparmiando i tessuti linfoidi come i linfonodi, il midollo osseo e il pool sanguigno circolante, migliora la risposta immunitaria con beneficio clinico.

La resistenza acquisita all'immunoterapia è un evento comune nel NSCLC, con la maggior parte dei pazienti che mostra progressione entro i primi 6 mesi (20%) o il primo anno di trattamento (35%). Gli studi clinici diretti a superare la resistenza all’immunoterapia nel NSCLC si sono concentrati principalmente sull’intensificazione della terapia sistemica mediante il doppio blocco del checkpoint o l’aggiunta di sostanze di supporto. Uno studio di fase II ha studiato il ruolo di durvalumab più tremelimumab in questo contesto e non ha mostrato alcun beneficio. Al contrario, lo studio randomizzato di fase II su ramucirumab e pembrolizumab ha mostrato un miglioramento dell’OS di 14,5 mesi rispetto a 11,6 mesi con lo standard di cura. In altri studi che hanno valutato la chemioterapia più immunoterapia dopo resistenza all’ICI, anche la continuazione dell’immunoterapia oltre la progressione della malattia ha prodotto risultati migliori rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia.

Poiché lavori precedenti hanno dimostrato che la combinazione di ICI con RT in pazienti naïve all’immunoterapia ha un impatto rilevante su PFS, OS e tasso di risposte abscopali, anche la radioterapia locale è stata considerata un’opzione praticabile per superare la resistenza all’immunoterapia.

Nel predecessore del presente studio, "Re-induction of a systemic immune risposta dopo la risposta iniziale con immunoterapia con radioterapia nel cancro polmonare metastatico o localmente ricorrente: uno studio prospettico di fase II", NCT03406468, il beneficio clinico dell'aggiunta della radioterapia alla risposta immunitaria è stata studiata la terapia I risultati di uno studio simile presso l'Ospedale universitario di Friburgo, in Germania, RadImmun-NSCLC ("Valutazione degli effetti sistemici della combinata radioterapia palliativa e immunoterapia in pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule dopo una risposta insufficiente al blocco del checkpoint immunitario", DRKS00013531 ), sono stati raggruppati [manoscritto presentato].

Tra marzo 2018 e settembre 2021 a Friburgo e Maastricht sono stati arruolati un totale di 48 pazienti, 25 pazienti nello studio RadImmun-NSCLC e 23 pazienti nello studio Re-Induction. Tutti i pazienti avevano un NSCLC in stadio IV, la maggior parte dei quali aveva un adenocarcinoma.

È importante sottolineare che, dopo la progressione, il 21,9% dei pazienti è stato nuovamente salvato utilizzando l'irradiazione locale.

Il tempo mediano di PFS è stato di 4,9 mesi (IC al 95%, 3,0-7,0 mesi). A tre mesi di follow-up, il tasso di PFS era del 62,5%, a sei mesi del 37,5% e a 12 mesi del 17,9%.

Con il 62,5% dei pazienti che non presentava alcuna progressione del tumore tre mesi dopo la RT, i risultati degli studi hanno superato l’ipotesi iniziale e suggeriscono che le radiazioni possono potenziare la risposta immunitaria sistemica, almeno temporaneamente. Inoltre, l’OS mediana dopo la RT è stata di 14,9 mesi, un valore significativamente superiore rispetto ai dati storici sulla chemioterapia nello stesso contesto. Questi risultati sono simili a quelli ottenuti con l’escalation del trattamento sistemico con doppio blocco del checkpoint o con la combinazione di ramucirumab e pembrolizumab. Tuttavia, contrariamente alla strategia di aggiungere un altro agente farmacologico, nello studio il tasso di eventi avversi di alto grado è stato ridotto al minimo mantenendo invariato il trattamento immunitario (25% contro 34-42%). I risultati sono in linea con studi precedenti che mostrano una bassa tossicità della combinazione tra RT stereotassica e immunoterapia.

Risultati positivi simili sono stati ottenuti da uno studio prospettico che ha valutato la combinazione RT-ICI in pazienti con NSCLC metastatico oligoprogressivo e melanoma. Poiché circa il 40% dei pazienti aveva un melanoma maligno e il 50% era principalmente refrattario all'ICI, non è possibile una chiara interpretazione dei risultati nel contesto della resistenza acquisita nel NSCLC. Inoltre, i pazienti non sono stati classificati come progressivi in ​​questo studio purché potessero essere salvati da un’ulteriore RT, il che potrebbe spiegare la PFS mediana inaspettatamente elevata di 14,2 mesi.

In uno studio multicentrico randomizzato di fase 2 che ha valutato durvalumab più tremelimumab e la RT per il NSCLC nello stesso contesto, né la RT a basso dosaggio né quella ipofrazionata hanno potuto migliorare la risposta sistemica rispetto al solo blocco del doppio checkpoint. Tuttavia, i valori mediani di PFS erano generalmente più alti in questo studio (4-4,6 mesi) rispetto alla chemioterapia standard. Nello studio, l'ICI iniziale è stata mantenuta e l'aggiunta della sola RT ha portato a valori di PFS comparabili di 4,9 mesi, con circa il 18% dei pazienti che non presentava ancora alcuna ulteriore progressione a 12 mesi.

Esistono prove che particolari frazionamenti della dose possono portare a una modulazione immunitaria più pronunciata rispetto ad altri. Prendendo in considerazione i regimi posologici eterogenei nella nostra coorte aggregata, sembra che qualsiasi tipo di RT ipofrazionata potrebbe essere efficace nel prolungare la PFS. Uno studio recentemente pubblicato suggerisce che questo effetto benefico potrebbe dipendere dall’aneuploidia tumorale, che potrebbe essere utilizzata come biomarcatore prognostico. Nello studio di Maastro, l'aggressività del tumore, caratterizzata dal tasso di crescita delle metastasi, sembrava avere un impatto sull'esito, con tumori a crescita più lenta che avevano una sopravvivenza libera da progressione migliorata. Alcuni studi hanno anche riscontrato una correlazione significativa tra la crescita del tumore preterapeutica e la sopravvivenza globale, mentre altri no. Dopo la RT, la velocità della lesione è diminuita, raggiungendo una malattia almeno stabile in oltre il 90% dei pazienti per una media di 6,2 mesi.

Nello studio di Maastro, almeno una metastasi doveva essere lasciata non trattata per il follow-up. Tuttavia, l'irradiazione parziale accidentale di tutte le lesioni misurabili è stata osservata in 11 pazienti, che hanno mostrato anche un miglioramento dei risultati. È stato suggerito che l'irradiazione parziale delle metastasi in combinazione con l'immunoterapia abbia una buona efficacia locale e che l'irradiazione di tutte le lesioni migliori l'esito. Tuttavia, questo è possibile solo nella malattia oligometastatica. Lo studio mostra che tutti i pazienti con NSCLC metastatico beneficiano della RT di lesioni selezionate, presumibilmente con risultati migliori in quelli con una dinamica tumorale più lenta.

Studi condotti a Maastricht e a Friburgo in pazienti con NSCLC indicano che l’attivazione immunitaria avviene già entro pochi giorni dopo una singola frazione di radioterapia, probabilmente dopo 10 Gy. Pertanto, una singola dose di radiazioni potrebbe essere efficace nel stimolare il sistema immunitario quanto un regime ipofrazionato come quello di 24 Gy/3 frazioni nel nostro studio precedente, migliorando al tempo stesso la comodità del trattamento per i pazienti, riducendo i costi dell’intervento e persino ridurre ulteriormente la tossicità. Una singola frazione di 10 Gy è stata ampiamente studiata e utilizzata per la radioterapia palliativa e si è dimostrata sicura.

Lo scopo del presente studio è quindi quello di indagare se una singola frazione di 10 Gy porterà anche a tassi di controllo della malattia simili in pazienti che mostrano malattia progressiva dopo una risposta iniziale di immunoterapia come radioterapia frazionata 3x8 Gy.