Opětovná indukce systémové imunitní odpovědi u metastatického nebo lokálně recidivujícího karcinomu plic (Re-Induce 2)

Metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) měl vždy pozoruhodně vysokou mortalitu, s mírou 5letého celkového přežití (OS) pouze 6 %. Nicméně inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) zacílené na protein programované smrti (PD- 1)/osa programovaná smrt-ligand 1 (PD-L1) tento výsledek významně změnila. Pacienti s NSCLC, kteří byli léčeni ICI, buď v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, přežívají déle ve srovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií, 5–14 s 5letou mírou OS až 15–30 %. k zavedení ICI do klinické praxe, a to u pacientů s metastatickým NSCLC bez specifických genových alterací.

Navzdory celkově zlepšené míře přežití se u značného počtu pacientů nepodařilo dosáhnout odpovědi při léčbě ICI (primární rezistence) nebo se u nich vyvinula rezistence po počátečním období klinické a radiologické odpovědi (získaná rezistence). Předpokládá se, že rezistence na ICI je výsledkem vnitřních faktorů nádorových buněk a imunosupresivního nádorového mikroprostředí, což vede k potlačení účinné protinádorové imunity. V současnosti jsou možnosti léčby v případě rezistence na blokádu PD1/PD-L1 omezené, přičemž chemoterapie je standardní péčí mimo klinické studie. PFS a OS u fit pacientů léčených dvojitou chemoterapií po progresi jsou přibližně 5 a 12 měsíců, zatímco u pacientů léčených monoterapií pouze 4 a 10 měsíců. Zkoumání léčebných postupů pro překonání rezistence na ICI je proto oprávněné.

Radiační terapie (RT) je účinná a běžná léčba u pokročilého NSCLC, která hraje hlavní roli v kontrole symptomů, zlepšuje kvalitu života a potenciálně přežití u oligometastatického onemocnění. Bylo prokázáno, že středně hypofrakcionovaná RT na nádor nebo metastázy, zatímco šetří lymfoidní tkáně, jako jsou lymfatické uzliny, kostní dřeň a cirkulující krev, zvyšuje imunitní odpověď s klinickým přínosem.

Získaná imunoterapeutická rezistence je u NSCLC běžným jevem, přičemž většina pacientů vykazuje progresi během prvních 6 měsíců (20 %) nebo prvního roku léčby (35 %). Klinické studie zaměřené na překonání imunoterapeutické rezistence u NSCLC se zaměřovaly především na eskalaci systémové terapie blokádou duálního kontrolního bodu nebo přidáním podpůrných látek. Studie fáze II zkoumala roli durvalumabu plus tremelimumabu v tomto nastavení a neprokázala žádný přínos. Naproti tomu randomizovaná studie fáze II s ramucirumabem a pembrolizumabem prokázala zlepšení OS na 14,5 měsíce oproti 11,6 měsíce se standardní péčí. V jiných studiích zkoumajících chemoterapii a imunoterapii po rezistenci na ICI vedlo pokračování imunoterapie po progresi onemocnění také ke zlepšení výsledků ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze chemoterapii.

Vzhledem k tomu, že předchozí práce prokázaly, že kombinace ICI s RT u pacientů dosud neléčených imunoterapií má relevantní dopad na PFS, OS a míru abskopálních odpovědí, bylo místní ozařování také považováno za životaschopnou možnost k překonání rezistence na imunoterapii.

V předchůdci současné studie „Opětovná indukce systémové imunitní odpovědi po počáteční odpovědi imunitní terapií radioterapií u metastatického nebo lokálně recidivujícího karcinomu plic: Prospektivní studie fáze II“, NCT03406468, klinický přínos přidání radioterapie k imunitní byla zkoumána terapie. Výsledky podobné studie ve Fakultní nemocnici Freiburg, Německo, RadImmun-NSCLC („Hodnocení systémových účinků kombinované paliativní radiační terapie a imunoterapie u pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po nedostatečné odpovědi na blokádu imunitního kontrolního bodu“, DRKS00013531 ), byly sloučeny [předložený rukopis].

Celkem 48 pacientů bylo zařazeno mezi březnem 2018 a zářím 2021 ve Freiburgu a Maastrichtu, 25 pacientů do studie RadImmun-NSCLC a 23 pacientů do studie Re-Induction. Všichni pacienti měli stadium IV NSCLC, přičemž většina měla adenokarcinom.

Důležité je, že po progresi bylo 21,9 % pacientů opět zachráněno pomocí lokálního ozáření.

Medián doby PFS byl 4,9 měsíce (95% CI, 3,0-7,0 měsíce). Po třech měsících sledování byla míra PFS 62,5 %, po šesti měsících 37,5 % a po 12 měsících 17,9 %.

Vzhledem k tomu, že 62,5 % pacientů nemělo žádnou progresi nádoru tři měsíce po RT, výsledky studií překonaly původní hypotézu a naznačují, že záření může alespoň dočasně posílit systémovou imunitní odpověď. Kromě toho byl medián OS po RT 14,9 měsíce, což je významně více než historická data o chemoterapii ve stejném kontextu. Tyto výsledky jsou podobné výsledkům získaným eskalací systémové léčby s blokádou duálního kontrolního bodu nebo kombinací ramucirumabu a pembrolizumabu. Avšak na rozdíl od strategie přidání dalšího farmakologického činidla byla míra nežádoucích účinků vysokého stupně ve studii minimalizována zachováním imunitní léčby nezměněné (25 % oproti 34–42 %). Výsledky jsou v souladu s předchozími studiemi prokazujícími nízkou toxicitu kombinace mezi stereotaktickou RT a imunoterapií.

Podobně pozitivních výsledků bylo dosaženo prospektivní studií zkoumající kombinaci RT-ICI u pacientů s oligo progresivním metastatickým NSCLC a melanomem. Vzhledem k tomu, že přibližně 40 % pacientů mělo maligní melanom a 50 % bylo primárně refrakterních na ICI, není jednoznačná interpretace výsledků v kontextu získané rezistence u NSCLC možná. Kromě toho nebyli pacienti v této studii klasifikováni jako progresivní, pokud je mohla zachránit další RT, což by mohlo vysvětlit neočekávaně vysoký medián PFS 14,2 měsíce.

V multicentrické randomizované studii fáze 2 hodnotící durvalumab plus tremelimumab a RT pro NSCLC ve stejném nastavení nemohla ani nízkodávková ani hypofrakcionovaná RT zvýšit systémovou odpověď ve srovnání se samotnou blokádou duálního kontrolního bodu. Střední hodnoty PFS však byly v této studii obecně vyšší (4–4,6 měsíce) ve srovnání se standardní chemoterapií. Ve studii byla zachována počáteční ICI a přidání samotné RT vedlo ke srovnatelným hodnotám PFS 4,9 měsíce, přičemž asi 18 % pacientů stále nemělo po 12 měsících další progresi.

Existují důkazy, že konkrétní rozdělení dávek může vést k výraznější imunitní modulaci než jiné. Vezmeme-li v úvahu heterogenní dávkové režimy v naší společné kohortě, zdá se, že jakýkoli typ hypofrakcionované RT může být účinný při prodloužení PFS. Nedávno publikovaná studie naznačuje, že tento příznivý účinek může být závislý na nádorové aneuploidii, která by mohla být použita jako prognostický biomarker. V Maastrově studii se zdálo, že agresivita nádoru, charakterizovaná rychlostí růstu metastáz, ovlivnila výsledek, přičemž pomaleji rostoucí nádory měly zlepšené PFS. Některé studie také nalezly významnou korelaci mezi předterapeutickým růstem nádoru a OS, jiné však nikoli. Po RT se rychlost lézí snížila a dosáhlo alespoň stabilního onemocnění u více než 90 % pacientů po dobu mediánu 6,2 měsíce.

V Maastrově studii musela být alespoň jedna metastáza ponechána neléčená pro další sledování. Nicméně náhodné částečné ozáření všech měřitelných lézí bylo zaznamenáno u 11 pacientů, kteří také vykazovali lepší výsledek. Předpokládá se, že částečné ozařování metastáz v kombinaci s imunoterapií má dobrou lokální účinnost a ozařování všech lézí zlepšuje výsledek. To je však možné pouze u oligometastatického onemocnění. Studie ukazuje, že všichni pacienti s metastatickým NSCLC profitují z RT vybraných lézí, pravděpodobně se zlepšenými výsledky u pacientů s pomalejší dynamikou nádoru.

Studie v Maastrichtu a ve Freiburgu u pacientů s NSCLC naznačují, že k imunitní aktivaci dochází již během několika dnů po jediné frakci radioterapie, pravděpodobně po 10 Gy. Jedna dávka záření by proto mohla být stejně účinná pro stimulaci imunitního systému jako hypofrakcionovaný režim, jako je 24 Gy/3 frakce v naší předchozí studii, a zároveň zlepšit pohodlí léčby pro pacienty, snížit náklady na intervenci a dokonce i dále snížit toxicitu. Jediná frakce 10 Gy byla rozsáhle zkoumána a používána pro paliativní radioterapii a ukázalo se, že je bezpečná.

Cílem této studie je proto zjistit, zda jediná frakce 10 Gy také povede k podobné míře kontroly onemocnění u pacientů vykazujících progresivní onemocnění po počáteční odpovědi na imunoterapii jako frakcionovaná radioterapie 3x8 Gy.