Re-induktion af et systemisk immunrespons ved metastatisk eller lokalt tilbagevendende lungekræft (Re-Induce 2)

Metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) har altid haft en bemærkelsesværdig høj dødelighed, med en 5-års samlet overlevelse (OS) rate på kun 6%. Imidlertid er immun checkpoint inhibitors (ICI) målrettet mod det programmerede dødsprotein (PD- 1)/programmeret dødsligand 1 (PD-L1) akse har ændret dette resultat væsentligt. Patienter med NSCLC, som er blevet behandlet med ICI, enten som monoterapi eller i kombination med kemoterapi, overlever længere sammenlignet med patienter, der får kemoterapi alene, 5-14 med 5-årige OS-rater så høje som 15-30%. Dette har ført til til implementering af ICI i klinisk praksis, nemlig hos patienter med metastatisk NSCLC uden specifikke genændringer.

På trods af generelt forbedrede overlevelsesrater formår et betydeligt antal patienter ikke at opnå et respons, når de behandles med ICI (primær resistens) eller udvikler resistens efter en indledende periode med klinisk og radiologisk respons (erhvervet resistens). Resistens mod ICI menes at være resultatet af tumorcelle iboende faktorer og et immunsuppressivt tumormikromiljø, hvilket resulterer i undertrykkelse af effektiv antitumorimmunitet. I øjeblikket er behandlingsmulighederne i tilfælde af resistens over for PD1/PD-L1 blokade begrænsede, hvor kemoterapi er standardbehandling uden for kliniske forsøg. PFS og OS hos raske patienter, der får dobbelt-middel kemoterapi efter progression, er ca. 5 og 12 måneder, mens det for dem, der modtager enkelt-middel kemoterapi kun er henholdsvis 4 og 10 måneder. Derfor er det berettiget at udforske behandlinger for at overvinde ICI-resistens.

Strålebehandling (RT) er en effektiv og almindelig behandling ved fremskreden NSCLC, der spiller en vigtig rolle i symptomkontrol, forbedring af livskvalitet og potentielt overlevelse ved oligometastatisk sygdom. Moderat hypofraktioneret RT til tumor eller metastaser, mens man skåner lymfoidt væv såsom lymfeknuder, knoglemarv og den cirkulerende blodpool, blev vist at forbedre immunresponset med klinisk fordel.

Erhvervet immunterapiresistens er en almindelig hændelse ved NSCLC, hvor de fleste patienter udviser progression inden for de første 6 måneder (20 %) eller det første år af behandlingen (35 %). Kliniske forsøg rettet mod at overvinde immunterapiresistens ved NSCLC har hovedsageligt fokuseret på eskalering af systemisk terapi ved dobbelt checkpoint blokade eller ved tilsætning af støttestoffer. Et fase II-studie undersøgte rollen af ​​durvalumab plus tremelimumab i denne indstilling og viste ingen fordele. I modsætning hertil viste det randomiserede fase II-studie af ramucirumab og pembrolizumab forbedret OS på 14,5 måneder versus 11,6 måneder med standardbehandling. I andre forsøg, der undersøgte kemoterapi plus immunterapi efter ICI-resistens, resulterede fortsættelsen af ​​immunterapi ud over sygdomsprogression også i forbedrede resultater sammenlignet med patienter, der fik kemoterapi alene.

Siden tidligere værker har vist, at kombinationen af ​​ICI med RT hos immunterapi-naive patienter har en relevant indvirkning på PFS, OS og frekvensen af ​​abskopale responser, er lokal stråling også blevet betragtet som en levedygtig mulighed for at overvinde immunterapiresistens.

I forgængeren for det aktuelle studie, "Re-induktion af et systemisk immunrespons efter initial respons med immunterapi med strålebehandling ved metastatisk eller lokalt tilbagevendende lungecancer: Et prospektivt fase II forsøg", NCT03406468, den kliniske fordel ved at tilføje strålebehandling til immunsystemet terapi blev undersøgt. Resultaterne af en lignende undersøgelse på Universitetshospitalet Freiburg, Tyskland, RadImmun-NSCLC ("Evaluering af systemiske effekter af kombineret palliativ strålebehandling og immunterapi hos patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft efter utilstrækkelig respons på immun checkpoint blokade", DRKS00013531 ), blev samlet [indsendt manuskript].

I alt 48 patienter blev indskrevet mellem marts 2018 og september 2021 i Freiburg og Maastricht, 25 patienter i RadImmun-NSCLC-studiet og 23 patienter i Re-Induction-studiet. Alle patienter havde stadium IV NSCLC, hvor størstedelen havde adenokarcinom.

Det er vigtigt, at efter progression blev 21,9 % af patienterne reddet igen ved at bruge lokal bestråling.

Median PFS-tid var 4,9 måneder (95 % CI, 3,0-7,0 måneder). Ved tre måneders opfølgning var PFS-raten 62,5 %, efter seks måneder 37,5 % og ved 12 måneder 17,9 %.

Med 62,5 % af patienterne uden tumorprogression tre måneder efter RT, oversteg resultaterne af forsøgene den oprindelige hypotese og tyder på, at stråling kan booste det systemiske immunrespons, i det mindste midlertidigt. Desuden var median OS efter RT 14,9 måneder, hvilket er signifikant højere end historiske data om kemoterapi i samme sammenhæng. Disse resultater svarer til dem, der opnås ved eskalering af systemisk behandling med dobbelt checkpoint blokade eller kombinationen af ​​ramucirumab og pembrolizumab. I modsætning til strategien om at tilføje et andet farmakologisk middel, blev frekvensen af ​​højgradige bivirkninger dog minimeret i undersøgelsen ved at holde immunbehandlingen uændret (25 % versus 34-42 %). Resultaterne er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viser lav toksicitet af kombinationen mellem stereotaktisk RT og immunterapi.

Lignende positive resultater blev opnået ved et prospektivt forsøg, der undersøgte RT-ICI-kombinationen i oligo-progressiv metastatisk NSCLC og melanompatienter. Da cirka 40 % af patienterne havde malignt melanom og 50 % primært var refraktære over for ICI, er en klar fortolkning af resultaterne i sammenhæng med erhvervet resistens ved NSCLC ikke mulig. Endvidere blev patienterne ikke klassificeret som progressive i dette forsøg, så længe de kunne reddes ved yderligere RT, hvilket kunne forklare den uventede høje mediane PFS på 14,2 måneder.

I et multicenter randomiseret fase 2-forsøg, der evaluerede durvalumab plus tremelimumab og RT for NSCLC i samme indstilling, kunne hverken lavdosis eller hypofraktioneret RT øge den systemiske respons sammenlignet med dobbelt checkpoint blokaden alene. Imidlertid var mediane PFS-værdier generelt højere i dette forsøg (4-4,6 måneder) sammenlignet med standard kemoterapi. I undersøgelsen blev den indledende ICI opretholdt, og tilføjelsen af ​​RT alene førte til sammenlignelige PFS-værdier på 4,9 måneder, hvor omkring 18 % af patienterne stadig ikke havde yderligere progression efter 12 måneder.

Der er tegn på, at bestemte dosisfraktioneringer kan føre til en mere udtalt immunmodulation end andre. Under hensyntagen til de heterogene dosisregimer i vores poolede kohorte ser det ud til, at enhver form for hypofraktioneret RT kan være effektiv til at forlænge PFS. En nylig offentliggjort undersøgelse tyder på, at denne gavnlige effekt kan være afhængig af tumoraneuploidi, som kan bruges som en prognostisk biomarkør. I Maastros forsøg syntes tumorens aggressivitet, karakteriseret ved dens metastase-væksthastighed, at påvirke resultatet, med langsommere voksende tumorer med en forbedret PFS. Nogle undersøgelser fandt også en signifikant sammenhæng mellem præterapeutisk tumorvækst og OS, men andre har ikke. Efter RT faldt læsionshastigheden og opnåede mindst stabil sygdom hos over 90 % af patienterne i en median på 6,2 måneder.

I Maastros forsøg skulle mindst én metastase efterlades ubehandlet til opfølgning. Ikke desto mindre blev den tilfældige delvise bestråling af alle målbare læsioner bemærket hos 11 patienter, som også viste et forbedret resultat. Den delvise bestråling af metastaser i kombination med immunterapi er blevet foreslået at have god lokal effekt, og bestråling af alle læsioner for at forbedre resultatet. Dette er dog kun muligt ved oligometastatisk sygdom. Forsøget viser, at alle metastatiske NSCLC-patienter har gavn af RT af udvalgte læsioner, formentlig med forbedrede resultater hos dem med en langsommere tumordynamik.

Undersøgelser i Maastricht og Freiburg hos patienter med NSCLC tyder på, at immunaktiveringen allerede sker inden for få dage efter en enkelt fraktion af strålebehandling, sandsynligvis efter 10 Gy. Derfor kan en enkelt dosis stråling være lige så effektiv til at stimulere immunsystemet som et hypofraktioneret regime såsom 24 Gy/3 fraktioner i vores tidligere undersøgelse, samtidig med at det forbedrer bekvemmeligheden ved behandlingen for patienter, reducerer omkostningerne ved interventionen og endda yderligere reducere toksiciteten. En enkelt fraktion af 10 Gy er blevet grundigt undersøgt og brugt til palliativ strålebehandling og har vist sig at være sikker.

Formålet med nærværende undersøgelse er derfor at undersøge, om en enkelt fraktion på 10 Gy også vil føre til lignende sygdomsbekæmpelsesrater hos patienter, der viser progressiv sygdom efter et indledende respons af immunterapi som 3x8 Gy fraktioneret strålebehandling.