IHD versus CRRT pour les lésions rénales aiguës sévères chez les patients gravement malades (ICRAKI)

L'hémodialyse intermittente (IHD) et la RRT continue (CRRT) fournies sous forme d'hémofiltration ou d'hémodiafiltration continue sont les principales modalités de RRT en soins intensifs. Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant l'IHD et la CRRT pour l'AKI n'ont pas montré de bénéfice incontestable d'une technique par rapport à l'autre. Cependant, ces études ont été menées il y a plus de 15 ans. Des progrès majeurs ont finalement été réalisés, conduisant à des taux de mortalité beaucoup plus faibles dans les études récentes sur la RRT pour l'AKI. En outre, un écueil important des études antérieures sur les modalités de la RRT est que les indications pour initier la RRT étaient discutables à la lumière des connaissances actuelles. En effet, ces études incluaient une proportion notable de patients qui auraient pu se rétablir sans jamais recevoir de RRT. Trois ECR récents sur le calendrier de la RRT pour l'AKI ont montré qu'en l'absence de complication immédiate mettant en jeu le pronostic vital, le début de la RRT peut être retardé en toute sécurité, permettant ainsi à jusqu'à 49 % des patients atteints d'AKI sévère d'échapper à la RRT. Beaucoup de ces patients qui n’avaient pas réellement besoin de RRT ont été inclus dans des études antérieures sur les modalités. Cela justifie une réévaluation de cette problématique par la réalisation d'un nouvel ECR prenant en compte les connaissances récentes sur l'initiation du RRT.

L'objectif principal est d'évaluer si l'IHD n'est pas inférieur au CRRT en ce qui concerne l'incidence globale d'un résultat composite de décès, de dysfonctionnement rénal persistant et de dépendance à la dialyse au jour 90 chez les patients gravement malades atteints d'AKI sévère. Le critère d'évaluation principal sera la proportion de patients qui répondront à un ou plusieurs critères d'un événement rénal indésirable majeur 90 jours après la randomisation (MAKE90). Le MAKE sera le composite du décès, de la dépendance au traitement de remplacement rénal et/ou d'une augmentation de la créatinine sérique supérieure à 25 % de sa valeur basale.

Les objectifs secondaires porteront sur l'effet de l'IHD par rapport au CRRT sur :

1. Survie (à différents instants : J28, J60, J90)
2. Persistance de la dysfonction rénale (à différents instants : J28, J60, J90)
3. Dépendance à la dialyse (à différents moments : J28, J60, J90)
4. Durée du séjour en soins intensifs et à l'hôpital
5. Durée de la RRT
6. Nombre de jours sans défaillance d'organe (jours sans catécholamines, jours sans ventilateur, jours sans RRT) au jour 28
7. Fonction rénale estimée à la sortie de l'hôpital
8. Survenance d'événements indésirables (hypotension, saignement, thrombocytopénie, hypoglycémie, hypophosphatémie, hypothermie, troubles du rythme cardiaque, embolie gazeuse, bactériémie)
9. Aspects médico-économiques

Un autre objectif secondaire sera d'évaluer la capacité des biomarqueurs plasmatiques et urinaires de l'AKI collectés à J0 d'une sortie de soins intensifs pour prédire la récupération de la fonction rénale.

Les critères d'évaluation secondaires seront :

1. Il est temps de mourir ; jour-28 ; mortalité aux jours 60 et 90
2. Nombre de patients présentant une augmentation de plus de 25 % de la créatinine sérique par rapport à la valeur initiale à différents moments : J28, J60, J90
3. Nombre de patients dépendants de la dialyse à différents moments : J28, J60, J90
4. Durée du séjour en soins intensifs et à l'hôpital
5. Temps jusqu'à l'arrêt de la RRT
6. Jours sans catécholamines, jours sans ventilateur et jours sans RRT jusqu'au jour 28.
7. Taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à la sortie de l'hôpital

8. Le nombre d'épisodes d'événements indésirables depuis l'inclusion jusqu'au jour 28 (ou sortie de l'USI) :

   • Hypotension : pression artérielle systolique < 80 mmHg ou chute > 50 mmHg par rapport à la valeur de base
   • Hémorragie nécessitant une transfusion de globules rouges ou une intervention chirurgicale
   • Thrombocytopénie < 100 000 plaquettes/mm3
   • Hypoglycémie : concentrations de glucose dans le sang < 3,0 mmol/L
   • Hypophosphatémie : concentration sérique de phosphate <0,6 mmol/l
   • Hypothermie : température corporelle centrale <34 °C
   • Troubles du rythme cardiaque : tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes ou nouvel épisode de fibrillation auriculaire nécessitant un traitement médical ou un contre-choc électrique externe
   • Embolie gazeuse
   • Infection sanguine liée au cathéter (ou d'origine inconnue)
9. Ratio coût-efficacité incrémental en € par MAKE-90 évité

Un autre critère d'évaluation secondaire sera l'association entre la concentration de plusieurs biomarqueurs plasmatiques et urinaires de l'AKI (KIM-1, CCL-14, PENKID, NGAL) collectés à J0 et à la sortie de l'USI et le MAKE-90.

Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé ouvert multicentrique de non-infériorité avec deux groupes parallèles. La randomisation aura lieu 1 : 1 sur 2 groupes : un groupe recevant l'IHD et un groupe recevant le CRRT. La randomisation sera stratifiée selon le centre, la dose de vasopresseur et l'équilibre hydrique cumulé depuis l'admission aux soins intensifs. Le traitement sera initié et suivi par le médecin responsable du patient. Quel que soit le groupe, les enquêteurs suivront les recommandations pour obtenir un contrôle métabolique et une stabilité hémodynamique optimaux.

Groupe IHD : un accès veineux central, une membrane biocompatible et un dialysat bicarbonate seront utilisés. Conformément aux recommandations de prise en charge, les enquêteurs planifieront au moins 3 séances de 4 à 6 heures par semaine chacune avec un débit sanguin > 200 ml/min, un débit de dialysat > 500 ml/min, une concentration élevée de sodium (> 145 mmol/L) et faible température (35°C) dans le dialysat. Les enquêteurs recommanderont un taux de réduction de l'urée > 65 % pour chaque séance.

Groupe CRRT : un accès veineux central et une membrane biocompatible seront utilisés. Les enquêteurs planifieront un traitement continu avec un changement de membrane toutes les 72 heures (sauf si une coagulation se produit avant). Le choix entre l'hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD), l'hémofiltration veino-veineuse continue (CVVHF) ou l'hémodiafiltration veino-veineuse continue (CVVHDF) sera laissé à la discrétion du médecin. Les enquêteurs recommanderont une dose minimale de dialyse délivrée de 20 à 25 ml/Kg/h d'effluent par filtration et/ou diffusion.

Pour les deux groupes, une anticoagulation sera mise en œuvre selon la pratique du centre (le citrate régional sera fortement recommandé pour le CVVHDF). La modalité de traitement assignée au hasard sera inchangée pendant au moins 4 jours consécutifs à moins qu'une récupération rénale ne se produise avant et n'exige l'arrêt du RRT. Un changement pour l'autre modalité sera autorisé après ce délai selon décision du clinicien.

L'arrêt du RRT sera envisagé lorsque la diurèse spontanée est >500 ml/24h, et fortement recommandé si diurèse >1000 ml/24h sans diurétique ou >2000 ml/24h chez les patients recevant des diurétiques, comme dans nos études précédentes (AKIKI et AKIKI2).

L'état vital, le besoin de dialyse et la créatinine sérique seront collectés aux jours 28, 60 et 90. Les patients ou leurs substituts ou le médecin généraliste (GP) seront contactés par téléphone. Des prescriptions de mesures de créatinine plasmatique (à J60 et J90) seront remises au patient à sa sortie de l'hôpital.

Critère d'intégration

1. Adultes (> ou = 18 ans) en soins intensifs
2. Recevoir (ou avoir reçu) une ventilation mécanique invasive et/ou une perfusion de catécholamines
3. Disponibilité des équipements IHD et CRRT (dans le centre expérimental au moment de l'inclusion)
4. Une des 2 situations 4.a suivantes : Soit au moins une des 3 complications suivantes de l'IRA (quel que soit le stade KDIGO) : hyperkaliémie sévère persistante malgré un traitement médical, acidose métabolique sévère persistante malgré un traitement médical ou œdème pulmonaire sévère dû à une surcharge liquidienne malgré un traitement diurétique 4.b : Ou un AKI stade 3 de KDIGO avec un des 2 critères suivants : urée sérique >40 mmol/L ou persistance d'une oligo-anurie >3 jours
5. Affiliation au système de sécurité sociale
6. Consentement écrit obtenu des patients (d'une personne de soutien, d'un membre de la famille ou d'un proche si le patient n'est pas en mesure d'exprimer et de signer son consentement) ou inclusion sans consentement initial en cas d'urgence, si le patient n'est pas en mesure d'exprimer son consentement. son consentement et en l'absence d'une personne de soutien, d'un membre de la famille ou d'un proche

Critères de non-inclusion

• État moribond (patient susceptible de décéder dans les 24 heures)
• Inclusion antérieure dans l'étude
• Sujet privé de liberté, ou sous mesure légale de protection (exemple : patients sous tutelle ou curatelle)
• Sujet bénéficiant de l'aide médicale de l'État
• Femme enceinte ou allaitante
• Patient inclus dans un autre essai de recherche sur l'AKI
• Maladie rénale chronique avancée (IRC) définie par un DFG estimé < 20 mL/min/1,73 m2
• Présence d'un surdosage médicamenteux ou d'une toxine dialysable nécessitant une RRT (car l'IHD peut être préférable dans ces conditions).• Présence ou suspicion clinique d'obstruction rénale, de glomérulonéphrite à progression rapide, de vascularite, de microangiopathie thrombotique ou de néphrite interstitielle aiguë
• Patients atteints de lésions cérébrales ou autres causes d'augmentation de la pression intracrânienne
• Insuffisance hépatique fulminante

Les enquêteurs prévoient d'inclure 1 000 participants. La différence ajustée entre les proportions des deux bras, de patients qui répondront à un ou plusieurs critères d'événement indésirable rénal majeur au jour 90 (MAKE90), sera estimée avec un intervalle de confiance bilatéral à 95 % (IC à 95 %) par le Méthode Cochran-Mantel-Haenszel, stratifiée par surcharge liquidienne et dose de vasopresseur. Si la limite supérieure de l'IC à 95 % est < 7,5 %, les enquêteurs concluront que l'IHD n'est pas inférieur au CRRT. Si l'intervalle de confiance à 95 % est non seulement entièrement inférieur à 7,5 %, mais que la différence ajustée est également inférieure à zéro, un test de supériorité sera effectué selon la même méthode. Une analyse de sous-groupe sera effectuée en fonction de la surcharge liquidienne (≥ 6 litres depuis l'admission en soins intensifs jusqu'à la randomisation) et de la dose de vasopresseur (> 0,5 mcg/kg/min).

Analyse médico-économique : L'estimation des coûts sera exprimée avec des moyennes et des intervalles de confiance à 95 % obtenus par la méthode du bootstrapping. Le rapport coût-efficacité différentiel est défini comme le rapport entre la différence entre les coûts moyens et la différence sur le critère d'évaluation principal. Il sera également estimé par une moyenne et un intervalle de confiance à 95 % en utilisant la méthode bootstrap.