IHD 与 CRRT 治疗危重患者严重急性肾损伤的比较 (ICRAKI)

间歇性血液透析 (IHD) 和以连续血液滤过或血液透析滤过形式提供的连续 RRT (CRRT) 是 ICU 的主要 RRT 方式。 比较 IHD 和 CRRT 治疗 AKI 的随机对照试验 (RCT) 并未显示出一种技术相对于另一种技术具有无可争议的优势。 然而，这些研究是在 15 年前进行的。 最近针对 AKI 的 RRT 研究最终取得了重大进展，死亡率大大降低。 此外，先前关于 RRT 模式的研究的一个重要缺陷是，根据目前的知识，启动 RRT 的适应症是有争议的。 事实上，这些研究包括了相当一部分无需接受 RRT 就可以康复的患者。 最近关于 AKI 的 RRT 时机的三项随机对照试验表明，在没有立即危及生命的并发症的情况下，可以安全地推迟 RRT 启动，从而使高达 49% 的严重 AKI 患者能够逃避 RRT。 许多实际上并不需要 RRT 的患者被纳入之前的治疗方式研究中。 这证明通过一项新的 RCT 的表现重新评估该问题是合理的，该 RCT 考虑了有关 RRT 启动的最新知识。

主要目的是评估患有严重 AKI 的危重患者在第 90 天的死亡、持续性肾功能不全和透析依赖等复合结局的总体发生率方面，IHD 是否不逊色于 CRRT。 主要终点是随机分组后 90 天满足一项或多项重大肾脏不良事件标准的患者比例 (MAKE90)。 MAKE 将是死亡、肾脏替代治疗依赖和/或血清肌酐增加超过其基础值 25% 的综合结果。

次要目标将解决 IHD 与 CRRT 对以下方面的影响：

1. 生存率（不同时间点：D28、D60、D90）
2. 肾功能障碍持续存在（不同时间点：D28、D60、D90）
3. 透析依赖性（不同时间点：D28、D60、D90）
4. ICU 和住院时间
5. RRT 持续时间
6. 第 28 天时无器官衰竭天数（无儿茶酚胺天数、无呼吸机天数、无 RRT 天数）
7. 出院时的估计肾功能
8. 不良事件的发生（低血压、出血、血小板减少、低血糖、低磷血症、体温过低、心律失常、空气栓塞、血流感染）
9. 医疗经济方面

另一个次要目标是评估在 ICU 出院 D0 时收集的血浆和尿液 AKI 生物标志物预测肾功能恢复的能力。

次要终点将是：

1. 死亡时间；第 28 天；第 60 天和第 90 天死亡率
2. 不同时间点血清肌酐较基线增加超过 25% 的患者数量：D28、D60、D90
3. 不同时间点透析依赖患者人数：D28、D60、D90
4. ICU 和住院时间
5. 直至 RRT 停止的时间
6. 无儿茶酚胺日、无呼吸机日和无 RRT 日至第 28 天。
7. 出院时估计肾小球滤过率 (eGFR)

8. 从纳入到第 28 天（或出院 ICU）期间不良事件的发生次数：

   • 低血压：收缩动脉压 < 80 mmHg 或较基线值下降 > 50 mmHg
   • 需要红细胞输注或外科手术的出血
   • 血小板减少 < 100 000 血小板/mm3
   • 低血糖：血糖浓度<3.0 毫摩尔/升
   • 低磷酸血症：血清磷酸盐浓度<0.6 mmol/l
   • 体温过低：核心体温<34°C
   • 心律失常：室性心动过速或心室颤动或尖端扭转型室性心动过速或新发心房颤动，需要药物治疗或外部电击
   • 空气栓塞
   • 导管相关（或来源不明）的血流感染
9. 每避免 MAKE-90 增加的成本效益比（欧元）

另一个次要终点是 D0 和 ICU 出院时收集的几种血浆和尿液 AKI 生物标志物（KIM-1、CCL-14、PENKID、NGAL）浓度与 MAKE-90 之间的关联。

这是一项具有两个平行组的非劣效性多中心开放标签随机对照试验。 将以 1:1 的比例随机分为 2 组：一组接受 IHD，一组接受 CRRT。 随机分组将根据中心、升压药剂量和 ICU 入院时的累积液体平衡进行分层。 治疗将由负责患者的医生启动和监测。 无论哪一组，研究人员都会遵循建议以实现最佳代谢控制和血流动力学稳定性。

IHD组：将使用中心静脉通路、生物相容性膜和碳酸氢盐透析液。 根据管理建议，研究人员将计划每周至少进行3次疗程，每次4至6小时，血流量>200ml/min，透析液流量>500ml/min，高钠浓度（>145mmol/L）和低钠浓度。透析液中的温度（35°C）。 研究人员将建议每次治疗的尿素减少率 > 65%。

CRRT组：将使用中心静脉通路和生物相容性膜。 研究人员将计划连续治疗，每 72 小时更换一次膜（除非之前发生凝血）。 连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续静脉-静脉血液滤过（CVVHF）或连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）之间的选择将由医生自行决定。 研究人员建议通过过滤和/或扩散进行透析的最低输送剂量为 20-25 ml/Kg/h 流出物。

对于两组，都将根据中心实践实施抗凝治疗（对于 CVVHDF，强烈建议使用区域柠檬酸盐）。 随机分配的治疗方式将至少连续 4 天保持不变，除非肾脏恢复之前发生并要求 RRT 停止。 根据临床医生的决定，在此延迟后将允许转向其他方式。

当自发性利尿>500ml/24小时时，将考虑停止RRT，并且强烈建议如果不使用利尿剂的情况下利尿>1000ml/24小时，或接受利尿剂的患者>2000ml/24小时，如我们之前的研究（AKIKI和AKIKI2）。

将在第 28 天、第 60 天和第 90 天收集生命状态、透析需求和血清肌酐。 我们将通过电话联系患者或其代理人或全科医生 (GP)。 出院时将向患者提供血浆肌酐测量（D60 和 D90）的处方。

纳入标准

1. ICU 中的成人（> 或 = 18 岁）
2. 正在接受（或已经接受）有创机械通气和/或儿茶酚胺输注
3. IHD 和 CRRT 设备的可用性（纳入时在研究中心）
4. 4.a 以下 2 种情况之一：以下 3 种 AKI 并发症中至少一种（无论 KDIGO 分期）：尽管接受治疗但持续严重高钾血症、尽管接受治疗仍持续严重代谢性酸中毒或由于液体超负荷而导致严重肺水肿尽管进行利尿治疗 4.b：或 KDIGO 的 AKI 3 期，且符合以下 2 个标准之一：血清尿素浓度>40mmol/L 或持续少尿>3 天
5. 社会保障体系隶属关系
6. 从患者处获得的书面同意（如果患者无法表达和签署同意，则来自支持人员、家庭成员或近亲）或在紧急情况下未经初步同意而包含在内（如果患者无法表达自己的/征得她的同意并且在没有支持者、家庭成员或近亲的情况下

不纳入标准

• 垂死状态（患者可能在24小时内死亡）
• 先前纳入研究
• 对象被剥夺自由或受到法律保护措施（例如：受监护或监管的患者）
• 受试者接受国家医疗救助
• 怀孕或哺乳期妇女
• 患者参与另一项 AKI 研究试验
• 晚期慢性肾病 (CKD) 的定义是估计 GFR<20 mL/min/1.73 平方米
• 存在药物过量或存在需要 RRT 的可透析毒素（因为 IHD 在这些情况下可能更可取）。• 存在或临床怀疑肾梗阻、急进性肾小球肾炎、血管炎、血栓性微血管病或急性间质性肾炎
• 脑损伤患者或其他原因导致颅内压增高
• 暴发性肝衰竭

研究人员计划招募 1000 名参与者。 调整后的两组患者在第 90 天时满足一项或多项重大肾脏不良事件标准 (MAKE90) 的比例差异，将通过 95% 两侧置信区间 (95% CI) 进行估计Cochran-Mantel-Haenszel 方法，按液体超负荷和升压药剂量分层。 如果95% CI的上限<7.5%，研究者将得出IHD不劣于CRRT的结论。 如果95%置信区间不仅完全低于7.5%而且调整后的差异也小于零，则将使用相同的方法进行优效性检验。 将根据液体超负荷（从入院 ICU 到随机分组≥ 6 升）和血管加压药剂量（> 0.5 mcg/kg/min）进行亚组分析。

医疗经济分析：成本估算将用自举法获得的平均值和 95% 置信区间来表示。 增量成本效益比定义为平均成本之差与主要终点差异之比。 它还将使用 bootstrap 方法通过平均值和 95% 置信区间进行估计。