Analyse moléculaire pour la chirurgie de précision dans l'essai sur le cancer de la thyroïde (MAPS)

Importance

L'incidence du cancer de la thyroïde a considérablement augmenté au cours de la dernière décennie. Les cancers papillaires de la thyroïde (CPT) suivent généralement une évolution très indolente. Bien qu'environ 45 000 patients reçoivent un diagnostic de cancer de la thyroïde chaque année, seuls 2 000 en meurent, avec une survie à 5 ans de plus de 98 %. Ainsi, il y a eu un mouvement visant à désamorcer les soins afin de réduire la morbidité chirurgicale inutile, et les lignes directrices actuelles recommandent d'envisager la lobectomie thyroïdienne plutôt que la thyroïdectomie totale, le cas échéant. À l’heure actuelle, on ne sait pas exactement quand la lobectomie thyroïdienne serait plus bénéfique que la thyroïdectomie totale. Un examen systématique des lignes directrices et des consensus d'experts de 2009 à 2019 pour les PTC de 1 à 4 cm a révélé que 11 études recommandaient une thyroïdectomie totale, 5 recommandaient une lobectomie thyroïdienne et 3 recommandaient l'une ou l'autre en fonction de la prise de décision centrée sur le patient. Ainsi, il existe un besoin clinique non satisfait d’amélioration de la stratification du risque préopératoire afin de déterminer le traitement chirurgical idéal du cancer de la thyroïde.

Actuellement, les tests moléculaires sont utilisés pour déterminer le risque de malignité dans les biopsies thyroïdiennes indéterminées. Cependant, ces tests n’ont pas été utilisés à des fins pronostiques dans le cancer de la thyroïde prouvé par biopsie. Des études récentes ont démontré que le profilage moléculaire du cancer de la thyroïde est prédictif d'une maladie récurrente. Certaines mutations à haut risque telles que TP53, BRAF et TERT sont associées à un risque accru de récidive et de maladie mortelle. Par conséquent, les tests moléculaires peuvent offrir des informations pronostiques précieuses pour orienter le traitement.

Les enquêteurs proposent une étude de faisabilité d'une future étude multicentrique pour évaluer l'utilisation de routine des tests moléculaires préopératoires pour la stratification du risque. Les enquêteurs pensent que les futures études issues de cette proposition montreront que pour les patients présentant un risque moléculaire intermédiaire PTC, la lobectomie thyroïdienne aura des résultats de cancer équivalents à la thyroïdectomie totale. Si cela est vrai, cela réduirait le risque chirurgical et améliorerait la qualité de vie de dizaines de milliers de patients atteints d’un cancer de la thyroïde, sans compromettre l’issue du cancer. À terme, les enquêteurs espèrent réduire le surtraitement et la morbidité dans le traitement de cette maladie indolente.

Innovation

Utilisation systématique de l'analyse moléculaire dans tous les cas de cancer de la thyroïde. Les enquêteurs proposent d'effectuer des tests moléculaires Thyroseq sur tous les patients qui présentent un cancer de la thyroïde prouvé par biopsie. Des tests moléculaires de routine sur une cohorte prospective consécutive révéleront la répartition des mutations et des réarrangements génétiques dans une population diversifiée de cancer de la thyroïde. Thyroseq, un test de séquençage ADN-ARN de 112 gènes associés au cancer de la thyroïde, peut fournir des données de pointe pour aider à orienter le traitement approprié pour ces patients.

Stratification du risque de récidive basée sur l'analyse moléculaire. En utilisant le risque de récidive prédéterminé de Thyroseq en fonction des types de mutations présentes, les patients seront stratifiés selon un risque moléculaire faible, intermédiaire ou élevé. Plusieurs études ont démontré que certaines combinaisons de mutations, telles que TERT/TP53, confèrent un risque de mortalité et de récidive significativement plus élevé, alors que les mutations BRAF ont été débattues quant à leur signification pronostique. Ainsi, la base de données générée à partir de ce processus de stratification des risques fournira des données vitales concernant les résultats pathologiques associés à ces mutations.

Randomisation pour les patients PTC à risque intermédiaire vers une lobectomie thyroïdienne versus une thyroïdectomie totale. Les directives actuelles de l'ATA autorisent la lobectomie thyroïdienne ou la thyroïdectomie totale pour les PTC de 1 à 4 cm. Les enquêteurs proposent l'une des premières études à randomiser les patients atteints d'une maladie à risque intermédiaire. Il s’agit de la méthode la plus robuste pour déterminer si les résultats sont similaires entre la lobectomie thyroïdienne et la thyroïdectomie totale. Il n’existe actuellement aucune donnée d’essai randomisé sur ce sujet.

Arrière-plan

Diagnostic du cancer de la thyroïde. Les patients présentant des nodules thyroïdiens qui semblent inquiétants à l’échographie subissent une biopsie par aspiration à l’aiguille fine. Ceux-ci sont ensuite classés dans la catégorie Bethesda en fonction du risque de malignité. Bethesda I n'est pas diagnostique et une nouvelle biopsie est nécessaire, et Bethesda II est bénigne. Bethesda III et IV sont des nodules indéterminés. Avec les nouveaux progrès de la génétique moléculaire, les lignes directrices actuelles approuvent l'utilisation du séquençage de nouvelle génération pour ces nodules afin de mieux délimiter le risque de malignité. Les nodules Bethesda V présentent un risque élevé de malignité, et Bethesda VI permet de diagnostiquer une malignité, ces patients nécessitent donc une résection opératoire. L'analyse génétique n'est pas systématiquement effectuée pour ces nodules. Cette étude se concentrera sur les patients présentant ces nodules Bethesda V et VI.

Traitement chirurgical du PTC. Le PTC est le type pathologique prédominant de cancer de la thyroïde, représentant 80 à 90 % de tous les cas. Les patients atteints d'un cancer de la thyroïde diagnostiqué doivent subir une échographie du cou pour évaluer les signes échographiques de propagation extrathyroïdienne et de métastases ganglionnaires.6 Les patients présentant des nodules de plus de 4 cm, une extension extrathyroïdienne macroscopique (T4 clinique) ou une maladie métastatique cliniquement apparente aux ganglions lymphatiques (clinique N1) ou des sites distants (clinique M1) doivent subir une thyroïdectomie totale et une ablation globale de toutes les tumeurs primitives.6 Pour les cancers < 1 cm et sans signe clinique de propagation de la maladie, ATA recommande de réaliser une lobectomie thyroïdienne pour réduire la morbidité. Cependant, chez les patients présentant des nodules entre 1 cm et 4 cm sans signe de propagation de la maladie, les lignes directrices recommandent soit une lobectomie thyroïdienne, soit une thyroïdectomie totale, en fonction des caractéristiques de la maladie et des préférences du patient.

Iode radioactif postopératoire pour les maladies à haut risque en pathologie. Les patients qui finissent par présenter une pathologie à haut risque (extension extrathyroïdienne, nombreuses atteintes des ganglions lymphatiques, caractéristiques histologiques à haut risque, etc.) subissent un traitement à l'iode radioactif (RAI). Afin de recevoir RAI, les patients doivent subir une thyroïdectomie totale. Ceux qui ont initialement subi une lobectomie thyroïdienne et dont la pathologie revient avec une maladie à haut risque subissent une thyroïdectomie complète - ablation de la glande thyroïde restante - avant de commencer la RAI. Une fois tous les traitements terminés, les patients peuvent être surveillés par échographie de routine et par les taux de thyroglobuline.

Analyse moléculaire Thyroseq. Des modèles d'analyse moléculaire ont été formés avec un algorithme d'apprentissage automatique sur les deux pathologies confirmées comme étant bénignes (Bethesda II) et malignes (Bethesda V et VI) pour analyser quels gènes et mutations sont associés à la malignité.8 Thyroseq est un modèle de séquençage de nouvelle génération basé sur l'ADN et l'ARN de 112 gènes.4 Il rapporte l'analyse dans six catégories différentes allant du négatif à la présence d'une mutation à haut risque (Figure 1). Sur la base de la stratification du risque de Thyroseq, les nodules présentant certaines combinaisons de TERT/TP53 avec des mutations de BRAF sont considérés comme à haut risque de récidive3 et une thyroïdectomie totale est recommandée. À l’inverse, les mutations de type RAS sont associées à un néoplasme folliculaire non invasif de la thyroïde présentant des caractéristiques nucléaires de type papillaire (NIFTP), ou à une variante à très faible risque du cancer papillaire de la thyroïde.9 Ainsi, une lobectomie thyroïdienne est recommandée pour ces cas à faible risque. Cependant, il existe une zone grise dans la prise en charge appropriée de la mutation du type cellulaire de Hurthle et de la mutation du type BRAF, où la lobectomie thyroïdienne ou la thyroïdectomie totale sont toutes deux considérées comme des traitements adéquats.

Objectif 1. Déterminer la faisabilité d'un futur essai multicentrique de tests moléculaires préopératoires de routine pour les cancers papillaires de la thyroïde pour guider l'étendue du traitement. Les enquêteurs piloteront un essai monocentrique effectuant des tests moléculaires préopératoires sur tous les cancers de la thyroïde confirmés par biopsie. L'objectif est d'évaluer la faisabilité d'un futur essai multicentrique pour déterminer la valeur pronostique de l'analyse moléculaire préopératoire.

Contexte et population de l’étude. Patients cherchant une première consultation à l'UCLA pour un cancer de la thyroïde nouvellement diagnostiqué (nodules Bethesda V et VI) avec une maladie localisée sera recruté pour l'étude. Le centre endocrinien de l'UCLA est un centre de référence tertiaire à haut volume pour les patients atteints d'un cancer de la thyroïde, réalisant 300 opérations thyroïdiennes par an. Parmi ces patients, environ 200 patients par an présentent une maladie localisée éligible pour cette étude. Critères d'intégration : patients âgés de 18 ans ou plus, anglophones, avec un nouveau diagnostic de cancer de la thyroïde. Critères d'exclusion : patients présentant une propagation extra-thyroïdienne ou présentant des cancers de taille > 4 cm.

Collecte de données. Les patients inscrits à l'étude recevront leurs échantillons de biopsie de nodules thyroïdiens envoyés pour analyse Thyroseq. Sur la base des mutations rapportées par Thyroseq (Figure 1), les patients seront stratifiés en groupes à risque faible, intermédiaire ou élevé. Les patients à risque intermédiaire seront en outre randomisés pour subir une lobectomie thyroïdienne ou une thyroïdectomie totale, expliquée dans l'objectif 2. Les résultats pour les patients seront suivis, qui seront décrits plus en détail dans l'objectif 3.

Étude de faisabilité. Pour les études de faisabilité d’essais contrôlés randomisés, un échantillon de 24 à 50 patients est recommandé.10 Les enquêteurs prévoient qu'un obstacle à l'achèvement de l'étude sera de faibles taux d'adhésion à l'étude, en particulier la randomisation du traitement chirurgical dans le groupe à risque intermédiaire. Si les enquêteurs recrutent 100 patients et 50 patients randomisés dans le bras de l'invention, ils prédisent un taux d'achèvement des évaluations de l'étude de 75 % dans un intervalle de confiance de 95 % de +/- 12 %. Ainsi, le recrutement cible des enquêteurs sera de 120 patients pour permettre un taux d'abandon allant jusqu'à 20 %, dont 50 randomisés dans le bras d'intervention. Les principaux critères d'évaluation des mesures de faisabilité comprendront : 1) le nombre de patients dépistés par rapport aux patients inscrits, 2) le taux d'achèvement de l'étude et 3) le taux d'abandon.

Objectif 2. Déterminer le pourcentage de patients éligibles qui subissent une randomisation pour une lobectomie thyroïdienne par rapport à une thyroïdectomie totale et terminent le traitement assigné. Les patients avec des résultats d'analyse moléculaire à risque intermédiaire seront ensuite randomisés pour l'intervention ci-dessus, pour évaluer l'étendue idéale de l'intervention chirurgicale dans cette population.

Caractéristiques du traitement. Les patients recevront les conseils habituels, les soins préopératoires et postopératoires pour les opérations respectives. Ceux qui subissent une thyroïdectomie totale se verront prescrire un remplacement des hormones thyroïdiennes en fonction du poids. Tous les patients seront suivis par chirurgie endocrinienne et endocrinologie pour la gestion de la fonction thyroïdienne et la surveillance du cancer.

Résultats intéressants. Les résultats intéressants incluent la proportion de patients qui 1) acceptent la randomisation par rapport à ceux qui se sont inscrits à l'étude, et 2) terminent le traitement comme assigné. Comme mentionné ci-dessus, les enquêteurs prédisent que 50 % des patients inscrits accepteront la randomisation, avec un taux d'abandon de 20 %.

Objectif 3. Déterminer si les tests moléculaires préopératoires prédisent les résultats clinicopathologiques postopératoires. Les patients inscrits à l'étude verront leurs résultats cliniques et pathologiques suivis dans notre base de données pour évaluer l'efficacité de la stratification du risque moléculaire dans le cancer de la thyroïde.

Création de base de données. Toutes les données postopératoires seront obtenues avec l'examen des dossiers. Les résultats pathologiques intéressants comprennent la stadification TNM, les preuves de propagation extrathyroïdienne micro et macroscopique, l'atteinte des ganglions lymphatiques et les caractéristiques pathologiques à haut risque. Les résultats cliniques incluent le taux de conversion en thyroïdectomie complète chez ceux qui subissent initialement une lobectomie, les taux de thérapie RAI postopératoire et les preuves de récidive sur l'imagerie ou les valeurs de laboratoire.

Efficacité de la stratification du risque moléculaire. En fin de compte, les enquêteurs utiliseront une analyse de régression logistique multivariée pour évaluer la corrélation entre la stratification à risque faible, intermédiaire et élevé et les résultats finaux de la pathologie.