Análise molecular para cirurgia de precisão em ensaio de câncer de tireoide (MAPS)

Significado

A incidência de câncer de tireoide aumentou substancialmente na última década. Os cânceres papilares de tireoide (CPT) geralmente seguem um curso muito indolente. Embora aproximadamente 45.000 pacientes sejam diagnosticados com câncer de tireoide a cada ano, apenas 2.000 pacientes morrem devido a isso, com uma sobrevida em 5 anos superior a 98%. Assim, tem havido um movimento para diminuir os cuidados para reduzir a morbidade cirúrgica desnecessária, e as diretrizes atuais recomendam a consideração da lobectomia da tireoide em vez da tireoidectomia total, quando apropriado. Neste momento, não está claro quando a lobectomia tireoidiana seria mais benéfica do que a tireoidectomia total. Uma revisão sistemática de diretrizes e consensos de especialistas de 2009 a 2019 para PTC de 1 a 4 cm de tamanho descobriu que 11 estudos recomendaram tireoidectomia total, 5 recomendaram lobectomia da tireoide e 3 recomendaram ambos, dependendo da tomada de decisão centrada no paciente. Assim, existe uma necessidade clínica não atendida de melhor estratificação de risco pré-operatório para determinar o tratamento cirúrgico ideal do câncer de tireoide.

Atualmente, testes moleculares são usados ​​para determinar o risco de malignidade em biópsias indeterminadas da tireoide. No entanto, esses testes não foram utilizados para fins prognósticos em câncer de tireoide comprovado por biópsia. Estudos recentes demonstraram que o perfil molecular do câncer de tireoide é preditivo de doença recorrente. Certas mutações de alto risco, como TP53, BRAF e TERT, estão associadas a um risco aumentado de recorrência e doença fatal. Portanto, os testes moleculares podem oferecer informações prognósticas valiosas para orientar o tratamento.

Os investigadores propõem um estudo de viabilidade de um futuro estudo multicêntrico para avaliar o uso rotineiro de testes moleculares pré-operatórios para estratificação de risco. Os investigadores acreditam que estudos futuros decorrentes desta proposta mostrarão que para pacientes com PTC de risco molecular intermediário, a lobectomia da tireoide terá resultados de câncer equivalentes à tireoidectomia total. Se for verdade, isto reduzirá o risco cirúrgico e melhorará a qualidade de vida de dezenas de milhares de pacientes com cancro da tiróide, sem comprometer os resultados do cancro. Em última análise, os investigadores esperam reduzir o tratamento excessivo e a morbidade no tratamento desta doença indolente.

Inovação

Uso rotineiro de análise molecular em todos os casos de câncer de tireoide. Os investigadores propõem a realização de testes moleculares de Thyroseq em todos os pacientes que apresentam câncer de tireoide comprovado por biópsia. Testes moleculares de rotina em uma coorte prospectiva e consecutiva revelarão a distribuição de mutações e rearranjos genéticos em uma população diversificada de câncer de tireoide. Thyroseq, um teste de sequenciamento de DNA-RNA de 112 genes associados ao câncer de tireoide, pode fornecer dados de última geração para ajudar a orientar o tratamento adequado para esses pacientes.

Estratificação de risco para recorrência baseada em análise molecular. Usando o risco pré-determinado de recorrência do Thyroseq com base nos tipos de mutações presentes, os pacientes serão estratificados como risco molecular baixo, intermediário ou alto. Vários estudos demonstraram que certas combinações de mutações, como TERT/TP53, conferem um risco significativamente maior de mortalidade e recorrência, enquanto as mutações BRAF têm sido debatidas sobre o seu significado prognóstico. Assim, a base de dados gerada a partir deste processo de estratificação de risco fornecerá dados vitais sobre os resultados patológicos associados a estas mutações.

Randomização para pacientes com PTC de risco intermediário para lobectomia de tireoide versus tireoidectomia total. As diretrizes atuais da ATA permitem lobectomia tireoidiana ou tireoidectomia total para PTCs de 1 a 4 cm de tamanho. Os investigadores estão propondo um dos primeiros estudos para randomizar pacientes com doença de risco intermediário. Este é o método mais robusto para determinar se os resultados são semelhantes entre a lobectomia tireoidiana e a tireoidectomia total. Atualmente, não existem dados de ensaios randomizados sobre este tópico.

Fundo

Diagnóstico de câncer de tireoide. Pacientes com nódulos tireoidianos que parecem preocupantes na ultrassonografia são submetidos à biópsia aspirativa com agulha fina. Estes são então classificados na categoria Bethesda com base no risco de malignidade. Bethesda I não é diagnóstica e é necessária repetição da biópsia, e Bethesda II é benigna. Bethesda III e IV são nódulos indeterminados. Com os novos avanços na genética molecular, as diretrizes atuais endossam a utilização do sequenciamento de próxima geração para esses nódulos para delinear melhor o risco de malignidade. Os nódulos Bethesda V apresentam alto risco de malignidade, e Bethesda VI é diagnóstico de malignidade, portanto, esses pacientes necessitam de ressecção cirúrgica. A análise genética não é realizada rotineiramente para esses nódulos. Este estudo se concentrará em pacientes com nódulos Bethesda V e VI.

Tratamento cirúrgico do PTC. O PTC é o tipo patológico predominante de câncer de tireoide, sendo responsável por 80-90% de todos os casos. Pacientes com câncer de tireoide diagnosticado devem ser submetidos a ultrassonografia do pescoço para avaliar evidências ultrassonográficas de disseminação extratireoidiana e metástase linfonodal.6 Pacientes com nódulos maiores que 4 cm, extensão extratireoidiana macroscópica (T4 clínico) ou doença metastática clinicamente aparente para linfonodos (clínico N1) ou locais distantes (M1 clínico) devem ser submetidos à tireoidectomia total e remoção macroscópica de todo o tumor primário.6 Para cancros < 1 cm e sem evidência clínica de propagação da doença, a ATA recomenda a realização de uma lobectomia da tiróide para reduzir a morbilidade. No entanto, para pacientes que apresentam nódulos entre 1 cm e 4 cm sem evidência de disseminação da doença, as diretrizes recomendam lobectomia da tireoide ou tireoidectomia total com base nas características da doença e na preferência do paciente.

Iodo radioativo pós-operatório para doenças de alto risco em patologia. Pacientes que acabam com doença de alto risco na patologia (extensão extratireoidiana, envolvimento de numerosos linfonodos, características histológicas de alto risco, etc.) são submetidos à terapia com iodo radioativo (RAI). Para receber RAI, os pacientes devem ser submetidos a uma tireoidectomia total. Aqueles que inicialmente fizeram lobectomia da tireoide e a patologia retorna com doença de alto risco são submetidos a uma tireoidectomia completa – remoção da glândula tireoide remanescente – antes de iniciar a radioiodoterapia. Após a conclusão de todo o tratamento, os pacientes podem ser monitorados com ultrassonografia de rotina e níveis de tireoglobulina.

Análise molecular do Thyroseq. Modelos de análise molecular foram treinados com algoritmo de aprendizado de máquina em ambas as patologias confirmadas como benignas (Bethesda II) e malignas (Bethesda V e VI) para analisar quais genes e mutações estão associados à malignidade.8 Thyroseq é um modelo de sequenciamento de próxima geração baseado em DNA e RNA de 112 genes.4 Relata a análise em seis categorias diferentes que vão desde negativa até presença de mutação de alto risco (Figura 1). Com base na estratificação de risco do Thyroseq, nódulos com certas combinações de TERT/TP53 com mutações BRAF são considerados de alto risco de recorrência3 e a tireoidectomia total é recomendada. Por outro lado, mutações semelhantes a RAS estão associadas a neoplasia folicular não invasiva da tireoide com características nucleares semelhantes a papilares (NIFTP) ou a uma variante de risco muito baixo de câncer papilar de tireoide.9 Assim, uma lobectomia da tireoide é recomendada para esses casos de baixo risco. No entanto, existe uma área cinzenta no manejo adequado da mutação do tipo célula de Hurthle e da mutação do tipo BRAF, onde a lobectomia da tireoide ou a tireoidectomia total são consideradas tratamentos adequados.

Objetivo 1. Determinar a viabilidade de um futuro ensaio multicêntrico de testes moleculares pré-operatórios de rotina para câncer papilar de tireoide para orientar a extensão da terapia. Os investigadores irão pilotar um ensaio de centro único realizando testes moleculares pré-operatórios em todos os cânceres de tireoide confirmados por biópsia. O objetivo é avaliar a viabilidade de um futuro ensaio multicêntrico para determinar o valor prognóstico da análise molecular pré-operatória.

Ambiente de estudo e população. Pacientes que procuram consulta inicial na UCLA para câncer de tireoide recém-diagnosticado (nódulos Bethesda V e VI) com doença localizada serão recrutados para o estudo. O Centro Endócrino da UCLA é um centro de referência terciário de alto volume para pacientes com câncer de tireoide, realizando 300 operações de tireoide anualmente. Destes pacientes, aproximadamente 200 pacientes por ano têm doença localizada elegíveis para este estudo. Critérios de inclusão: pacientes com 18 anos ou mais, falantes de inglês, com novo diagnóstico de câncer de tireoide. Critérios de exclusão: pacientes com disseminação extratireoidiana ou com cânceres >4cm de tamanho.

Coleção de dados. Os pacientes inscritos no estudo terão suas amostras de biópsia de nódulo tireoidiano enviadas para análise Thyroseq. Com base nas mutações relatadas pelo Thyroseq (Figura 1), os pacientes serão estratificados em risco baixo, intermediário ou alto. Os pacientes de risco intermediário serão randomizados para lobectomia da tireoide ou tireoidectomia total, explicado no Objetivo 2. Os resultados dos pacientes serão rastreados, o que será delineado com mais detalhes no Objetivo 3.

Estudo de viabilidade. Para estudos de viabilidade de ensaios clínicos randomizados, recomenda-se um tamanho de amostra de 24 a 50 pacientes.10 Os investigadores antecipam que um obstáculo para a conclusão do estudo serão as baixas taxas de adesão ao estudo, particularmente a randomização do tratamento cirúrgico no grupo de risco intermediário. Se os investigadores inscreverem 100 pacientes com 50 pacientes randomizados para o braço da invenção, os investigadores prevêem uma taxa de conclusão de 75% das avaliações do estudo dentro de um intervalo de confiança de 95% de +/- 12%. Assim, a meta de inscrição dos investigadores será de 120 pacientes para permitir uma taxa de abandono de até 20%, com 50 randomizados para o braço de intervenção. Os principais desfechos das medidas de viabilidade incluirão: 1) número de pacientes selecionados em comparação com os pacientes inscritos, 2) taxa de conclusão do estudo e 3) taxa de abandono.

Objetivo 2. Determinar a porcentagem de pacientes elegíveis que são submetidos à randomização para lobectomia da tireoide versus tireoidectomia total e concluir o tratamento designado. Pacientes com resultados de análise molecular de risco intermediário serão randomizados para a intervenção acima, para avaliar a extensão ideal da intervenção operatória nesta população.

Características do tratamento. Os pacientes receberão o aconselhamento habitual, cuidados pré-operatórios e pós-operatórios para as respectivas operações. Aqueles que se submetem à tireoidectomia total terão prescrição de reposição hormonal da tireoide com base no peso. Todos os pacientes serão acompanhados por cirurgia endócrina e endocrinologia para gerenciamento da função tireoidiana e vigilância do câncer.

Resultados de interesse. Os resultados de interesse incluem a proporção de pacientes que 1) concordam com a randomização em comparação com aqueles que se inscreveram no estudo e 2) completam o tratamento conforme designado. Conforme mencionado acima, os investigadores prevêem que 50% dos pacientes inscritos concordarão com a randomização, com uma taxa de abandono de 20%.

Objetivo 3. Determinar se o teste molecular pré-operatório prevê achados clinicopatológicos pós-operatórios. Os pacientes inscritos no estudo terão seus resultados clínicos e patológicos rastreados em nosso banco de dados para avaliar a eficácia da estratificação de risco molecular no câncer de tireoide.

Criação de banco de dados. Todos os dados pós-operatórios serão obtidos com revisão de prontuários. Os resultados patológicos de interesse incluem estadiamento TNM, evidência de disseminação extratireoidiana micro e macroscópica, envolvimento de linfonodos e características patológicas de alto risco. Os resultados clínicos incluem taxa de conversão para tireoidectomia completa naqueles que inicialmente são submetidos à lobectomia, taxas de terapia com radioiodo pós-operatória e evidência de recorrência em exames de imagem ou laboratoriais.

Eficácia da estratificação de risco molecular. Em última análise, os investigadores usarão análise de regressão logística multivariável para avaliar a estratificação de baixo, intermediário e alto risco correlacionada aos resultados finais da patologia.