Molekylær analyse for presisjonskirurgi i skjoldbruskkreftprøve (MAPS)

Betydning

Forekomsten av kreft i skjoldbruskkjertelen har økt betydelig det siste tiåret. Papillære kreft i skjoldbruskkjertelen (PTC) følger vanligvis et svært indolent forløp. Selv om omtrent 45 000 pasienter får diagnosen kreft i skjoldbruskkjertelen hvert år, dør bare 2000 pasienter av det med en 5-års overlevelse på over 98 %. Det har derfor vært en bevegelse for å trappe ned pleien for å redusere unødvendig kirurgisk sykelighet, og gjeldende retningslinjer anbefaler å vurdere thyreoidealobektomi fremfor total thyreoidektomi når det er hensiktsmessig. På dette tidspunktet er det uklart når skjoldbruskkjertellobektomi vil være mer fordelaktig enn total tyreoidektomi. En systematisk gjennomgang av retningslinjer og ekspertkonsensus fra 2009 til 2019 for PTC 1-4 cm i størrelse fant at 11 studier anbefalte total tyreoidektomi, 5 anbefalte thyreoidealobektomi og 3 anbefalt enten avhengig av pasientsentrert beslutningstaking. Det er således et udekket klinisk behov for forbedret preoperativ risikostratifisering for å bestemme ideell kirurgisk behandling av kreft i skjoldbruskkjertelen.

For tiden brukes molekylær testing for å bestemme risikoen for malignitet i ubestemte skjoldbruskkjertelbiopsier. Disse testene har imidlertid ikke blitt brukt til prognostiske formål ved biopsi-påvist kreft i skjoldbruskkjertelen. Nyere studier har vist at molekylær profilering av kreft i skjoldbruskkjertelen er prediktiv for tilbakevendende sykdom. Visse høyrisikomutasjoner som TP53, BRAF og TERT er assosiert med økt risiko for tilbakefall og dødelig sykdom. Derfor kan molekylær testing tilby verdifull prognostisk informasjon for å veilede behandlingen.

Etterforskerne foreslår en mulighetsstudie av en fremtidig multisenterstudie for å vurdere rutinemessig bruk av preoperativ molekylær testing for risikostratifisering. Etterforskerne mener at fremtidige studier som stammer fra dette forslaget vil vise at for pasienter med middels molekylær risiko PTC, vil thyreoidealobektomi ha tilsvarende kreftutfall som total tyreoidektomi. Hvis dette er sant, vil dette redusere den kirurgiske risikoen og forbedre livskvaliteten til titusenvis av skjoldbruskkjertelkreftpasienter, uten at det går på bekostning av kreftutfall. Til syvende og sist håper etterforskerne å redusere overbehandling og sykelighet i behandlingen av denne indolente sykdommen.

Innovasjon

Rutinemessig bruk av molekylær analyse i alle tilfeller av skjoldbruskkjertelkreft. Etterforskerne foreslår å utføre Thyroseq molekylær testing på alle pasienter som har biopsi påvist skjoldbruskkjertelkreft. Rutinemessig molekylær testing på en påfølgende, prospektiv kohort vil avsløre distribusjonen av genmutasjoner og omorganiseringer i en mangfoldig skjoldbruskkreftpopulasjon. Thyroseq, en DNA-RNA-sekvenseringstest av 112 skjoldbruskkjertelkreft-assosierte gener, kan gi toppmoderne data for å veilede passende behandling for disse pasientene.

Risikostratifisering for residiv basert på molekylær analyse. Ved å bruke Thyroseqs forhåndsbestemte risiko for tilbakefall basert på typer av mutasjoner som er tilstede, vil pasientene bli stratifisert som lav-, middels- eller høymolekylær risiko. Flere studier har vist at visse kombinasjoner av mutasjoner, slik som TERT/TP53, gir en betydelig høyere risiko for dødelighet og tilbakefall, mens BRAF-mutasjoner har blitt diskutert om deres prognostiske betydning. Dermed vil databasen generert fra denne risikostratifiseringsprosessen gi viktige data angående patologiske utfall assosiert med disse mutasjonene.

Randomisering for PTC-pasienter med middels risiko til thyreoidealobektomi versus total tyreoidektomi. Gjeldende ATA-retningslinjer tillater thyreoidealobektomi eller total tyreoidektomi for PTC-er på 1-4 cm. Etterforskerne foreslår en av de første studiene for å randomisere pasienter med sykdom med middels risiko. Dette er den mest robuste metoden for å avgjøre om resultatene er like mellom thyreoidealobektomi og total thyreoidektomi. Foreløpig finnes det ingen randomiserte studiedata angående dette emnet.

Bakgrunn

Diagnose av kreft i skjoldbruskkjertelen. Pasienter med knuter i skjoldbruskkjertelen som ser bekymret ut på ultralyd, gjennomgår en finnålsaspirasjonsbiopsi. Disse blir deretter klassifisert i Bethesda-kategorien basert på risiko for malignitet. Bethesda I er ikke-diagnostisk og gjentatt biopsi er nødvendig, og Bethesda II er godartet. Bethesda III og IV er ubestemte knuter. Med de nye fremskrittene innen molekylær genetikk, støtter gjeldende retningslinjer bruk av neste generasjons sekvensering for disse knutene for ytterligere å avgrense risikoen for malignitet. Bethesda V-knuter har høy risiko for malignitet, og Bethesda VI er diagnostisk for en malignitet, så disse pasientene krever operativ reseksjon. Genetisk analyse utføres ikke rutinemessig for disse knutene. Denne studien vil fokusere på pasienter med disse Bethesda V- og VI-knutene.

Kirurgisk behandling av PTC. PTC er den dominerende patologiske typen kreft i skjoldbruskkjertelen, og står for 80-90 % av alle tilfeller. Pasienter med diagnostisert kreft i skjoldbruskkjertelen bør gjennomgå ultralyd av nakken for å vurdere sonografiske bevis på ekstrathyroidal spredning og lymfeknutemetastase.6 Pasienter med knuter større enn 4 cm, grov ekstrathyroidal ekstensjon (klinisk T4), eller klinisk tilsynelatende metastatisk sykdom til lymfeknuter (klinisk N1) eller fjerne steder (klinisk M1) bør gjennomgå total tyreoidektomi og grov fjerning av all primær svulst.6 For kreft < 1 cm og uten kliniske bevis på sykdomsspredning, anbefaler ATA å utføre en thyreoidealobektomi for å redusere sykelighet. Pasienter som faller i midten med knuter mellom 1 cm og 4 cm uten tegn på sykdomsspredning, anbefaler imidlertid enten thyreoidealobektomi eller total thyreoidektomi basert på sykdomstrekk og pasientens preferanser.

Postoperativt radioaktivt jod for høyrisikosykdom på patologi. Pasienter som til slutt ender opp med høyrisikosykdom på grunn av patologi (ekstrathyroidal forlengelse, tallrike lymfeknuteinvolvering, høyrisiko histologiske trekk, etc.) gjennomgår radioaktivt jod (RAI) terapi. For å motta RAI må pasienter ha en total thyreoidektomi. De som opprinnelig hadde skjoldbruskkjertellobektomi og patologi returnerer med høyrisikosykdom gjennomgår en komplett tyreoidektomi - fjerning av den gjenværende skjoldbruskkjertelen - før de starter RAI. Etter fullføring av all behandling kan pasienter overvåkes med rutinemessig ultralyd og tyroglobulinnivåer.

Thyroseq molekylær analyse. Molekylæranalysemodeller ble trent med maskinlæringsalgoritme på både patologier som ble bekreftet å være godartede (Bethesda II) og ondartede (Bethesda V og VI) for å analysere hvilke gener og mutasjoner som er assosiert med malignitet.8 Thyroseq er en DNA- og RNA-basert neste generasjons sekvenseringsmodell av 112 gener.4 Den rapporterer analysen i seks forskjellige kategorier som spenner fra negativ til tilstedeværelse av høyrisikomutasjoner (figur 1). Basert på Thyroseqs risikostratifisering, anses knuter med visse kombinasjoner av TERT/TP53 med BRAF-mutasjoner som høy risiko for residiv,3 og total tyreoidektomi anbefales. Motsatt er RAS-lignende mutasjoner assosiert med ikke-invasiv follikulær skjoldbruskkjertelneoplasma med papillærlignende kjernefunksjoner (NIFTP), eller en svært lavrisikovariant av papillær skjoldbruskkreft.9 Derfor anbefales en thyreoidealobektomi for disse lavrisikotilfellene. Imidlertid eksisterer det et grått område i riktig håndtering av Hurthle-celletype-mutasjon og BRAF-type-mutasjon, der thyreoidealobektomi eller total thyreoidektomi begge anses som adekvate behandlinger.

Mål 1. Avgjøre gjennomførbarheten av en fremtidig multi-senter studie av rutinemessig preoperativ molekylær testing for papillær skjoldbruskkjertelkreft for å veilede omfanget av behandlingen. Etterforskerne vil pilotere en enkeltsenterstudie som utfører preoperativ molekylær testing på alle biopsibekreftede kreft i skjoldbruskkjertelen. Målet er å vurdere gjennomførbarheten av en fremtidig multisenterforsøk for å bestemme prognostisk verdi av preoperativ molekylær analyse.

Studiesetting og befolkning. Pasienter som søker innledende konsultasjon ved UCLA for nydiagnostisert kreft i skjoldbruskkjertelen (Bethesda V- og VI-knuter) med lokalisert sykdom vil bli rekruttert til studien. UCLA Endocrine Center er et høyt volum tertiært henvisningssenter for pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen, som utfører 300 skjoldbruskkjerteloperasjoner årlig. Av disse pasientene har ca. 200 pasienter per år lokalisert sykdom som er kvalifisert for denne studien. Inklusjonskriterier: pasienter på 18 år eller eldre, engelsktalende, med ny diagnose kreft i skjoldbruskkjertelen. Eksklusjonskriterier: pasienter med ekstra-thyroidal spredning eller med kreftformer >4 cm i størrelse.

Datainnsamling. Pasienter som er registrert i studien vil få sine skjoldbruskknutebiopsiprøver sendt for Thyroseq-analyse. Basert på mutasjonene rapportert av Thyroseq (Figur 1), vil pasienter bli stratifisert som lav-, middels- eller høyrisiko. Pasienter med middels risiko vil videre randomiseres til thyreoidealobektomi eller total thyreoidektomi, forklart i mål 2. Pasientutfall vil bli sporet, som vil bli nærmere avgrenset i mål 3.

Mulighetsstudie. For mulighetsstudier av randomiserte kontrollforsøk anbefales en prøvestørrelse på 24 til 50 pasienter.10 Etterforskere forventer at en hindring for fullføring av studien vil være dårlig overholdelse av studien, spesielt randomisering av kirurgisk behandling i gruppen med middels risiko. Hvis etterforskere registrerer 100 pasienter med 50 pasienter randomisert til oppfinnelsesarmen, forutsier etterforskerne en fullføringsrate på 75 % av studievurderinger innenfor et 95 % konfidensintervall på +/- 12 %. Dermed vil etterforskernes målregistrering være 120 pasienter for å tillate opptil 20 % frafall, med 50 randomisert til intervensjonsarmen. De viktigste endepunktene for gjennomførbarhetstiltakene vil omfatte: 1) antall pasienter som screenes sammenlignet med pasienter som ble registrert, 2) fullføringsgraden av studien og 3) frafallsrate.

Mål 2. Bestem prosentandelen av kvalifiserte pasienter som gjennomgår randomisering til thyreoidealobektomi versus total thyreoidektomi og fullstendig tildelt behandling. Pasienter med molekylær analyseresultater med middels risiko vil bli randomisert videre til intervensjonen ovenfor, for å vurdere ideelt omfang av operativ intervensjon i denne populasjonen.

Behandlingsegenskaper. Pasienter vil motta vanlig rådgivning, preoperativ og postoperativ behandling for de respektive operasjonene. De som gjennomgår total tyreoidektomi vil få vektbasert skjoldbruskhormonerstatning foreskrevet. Alle pasienter vil bli fulgt av endokrin kirurgi og endokrinologi for skjoldbruskkjertelfunksjon og kreftovervåking.

Utfall av interesse. Utfall av interesse inkluderer andelen pasienter som 1) godtar randomisering sammenlignet med de som meldte seg inn i studien, og 2) fullfører behandlingen som tildelt. Som nevnt ovenfor spår etterforskere at 50 % av de registrerte pasientene vil godta randomisering, med en frafallsprosent på 20 %.

Mål 3. Avgjøre om preoperativ molekylær testing forutsier postoperative klinikopatologiske funn. Pasienter som er registrert i studien vil få sine kliniske og patologiske utfall sporet i vår database for å vurdere effektiviteten av molekylær risikostratifisering i skjoldbruskkjertelkreft.

Database opprettelse. Alle postoperative data vil bli innhentet med kartgjennomgang. Patologiske utfall av interesse inkluderer TNM-stadie, bevis på mikro- og makroskopisk ekstrathyroidal spredning, lymfeknuteinvolvering og patologiske egenskaper med høy risiko. Kliniske utfall inkluderer konverteringsfrekvens til fullført tyreoidektomi hos de som i utgangspunktet gjennomgår lobektomi, frekvenser av postoperativ RAI-terapi og bevis på tilbakefall på bildediagnostikk eller laboratorieverdier.

Effektiviteten av molekylær risikostratifisering. Til syvende og sist vil etterforskere bruke multivariabel logistisk regresjonsanalyse for å vurdere lav-, middels- og høyrisikostratifiseringens korrelasjon til endelige patologiutfall.