Molecular Analysis for Precision Surgery in Thyroid Cancer Trial (MAPS)

Betydelse

Incidensen av sköldkörtelcancer har ökat avsevärt under det senaste decenniet. Papillär sköldkörtelcancer (PTC) följer vanligtvis ett mycket trögt förlopp. Även om cirka 45 000 patienter diagnostiseras med sköldkörtelcancer varje år, dör bara 2 000 patienter av det med en 5-års överlevnad på över 98%. Det har alltså skett en rörelse för att minska vården för att minska onödig kirurgisk sjuklighet, och nuvarande riktlinjer rekommenderar att sköldkörtellobektomi övervägs framför total tyreoidektomi när så är lämpligt. För närvarande är det oklart när sköldkörtellobektomi skulle vara mer fördelaktigt än total tyreoidektomi. En systematisk genomgång av riktlinjer och expertkonsensus från 2009 till 2019 för PTC 1-4 cm i storlek fann att 11 studier rekommenderade total tyreoidektomi, 5 rekommenderade sköldkörtellobektomi och 3 rekommenderade antingen beroende på patientcentrerat beslutsfattande. Det finns således ett otillfredsställt kliniskt behov av förbättrad preoperativ riskstratifiering för att fastställa idealisk kirurgisk behandling av sköldkörtelcancer.

För närvarande används molekylära tester för att fastställa risken för malignitet vid obestämda sköldkörtelbiopsier. Dessa tester har dock inte använts i prognostiska syften vid biopsibeprövad sköldkörtelcancer. Nyligen genomförda studier har visat att molekylär profilering av sköldkörtelcancer är prediktiv för återkommande sjukdom. Vissa högriskmutationer som TP53, BRAF och TERT är associerade med ökad risk för återfall och dödlig sjukdom. Därför kan molekylär testning erbjuda värdefull prognostisk information för att vägleda behandlingen.

Utredarna föreslår en förstudie av en framtida multicenterstudie för att bedöma rutinmässig användning av preoperativ molekylär testning för riskstratifiering. Utredarna tror att framtida studier som härrör från detta förslag kommer att visa att för patienter med mellanliggande molekylär risk PTC kommer sköldkörtellobektomi att ha likvärdiga cancerresultat som total tyreoidektomi. Om det är sant kommer detta att minska den kirurgiska risken och förbättra livskvaliteten för tiotusentals sköldkörtelcancerpatienter, utan att kompromissa med cancerutfallen. I slutändan hoppas utredarna kunna minska överbehandling och sjuklighet vid behandlingen av denna indolenta sjukdom.

Innovation

Rutinmässig användning av molekylär analys i alla fall av sköldkörtelcancer. Utredarna föreslår att utföra Thyroseq molekylära tester på alla patienter som presenterar med biopsi bevisad sköldkörtelcancer. Rutinmässiga molekylära tester på en konsekutiv, prospektiv kohort kommer att avslöja fördelningen av genmutationer och omarrangemang i en mångsidig sköldkörtelcancerpopulation. Thyroseq, ett DNA-RNA-sekvenseringstest av 112 sköldkörtelcancerrelaterade gener, kan tillhandahålla toppmoderna data för att vägleda lämplig behandling för dessa patienter.

Riskstratifiering för återfall baserat på molekylär analys. Med hjälp av Thyroseqs förutbestämda risk för återfall baserat på typer av mutationer som finns, kommer patienterna att stratifieras som låg-, mellan- eller högmolekylär risk. Flera studier har visat att vissa kombinationer av mutationer, såsom TERT/TP53, ger en signifikant högre risk för dödlighet och återfall, medan BRAF-mutationer har diskuterats om deras prognostiska betydelse. Således kommer databasen som genereras från denna riskstratifieringsprocess att tillhandahålla viktiga data om patologiska resultat associerade med dessa mutationer.

Randomisering för PTC-patienter med medelrisk till sköldkörtellobektomi kontra total tyreoidektomi. Nuvarande ATA-riktlinjer tillåter sköldkörtellobektomi eller total tyreoidektomi för PTCs 1-4 cm stora. Utredarna föreslår en av de första studierna för att randomisera patienter med medelrisksjukdom. Detta är den mest robusta metoden för att avgöra om resultaten är liknande mellan sköldkörtellobektomi och total tyreoidektomi. För närvarande finns inga randomiserade prövningsdata angående detta ämne.

Bakgrund

Diagnos av sköldkörtelcancer. Patienter med sköldkörtelknölar som ser oroliga ut på ultraljud genomgår finnålsaspirationsbiopsi. Dessa klassificeras sedan i Bethesda-kategorin baserat på risk för malignitet. Bethesda I är icke-diagnostisk och upprepad biopsi krävs, och Bethesda II är godartad. Bethesda III och IV är obestämda knölar. Med de nya framstegen inom molekylär genetik, stöder nuvarande riktlinjer användning av nästa generations sekvensering för dessa knölar för att ytterligare avgränsa risken för malignitet. Bethesda V-knölar har en hög risk för malignitet, och Bethesda VI är diagnostisk för en malignitet, så dessa patienter kräver operativ resektion. Genetisk analys utförs inte rutinmässigt för dessa knölar. Denna studie kommer att fokusera på patienter med dessa Bethesda V- och VI-knölar.

Kirurgisk behandling av PTC. PTC är den dominerande patologiska typen av sköldkörtelcancer, som står för 80-90% av alla fall. Patienter med diagnostiserad sköldkörtelcancer bör genomgå ultraljud av halsen för att bedöma för sonografiska tecken på extratyreoidal spridning och lymfkörtelmetastaser.6 Patienter med knölar större än 4 cm, grov extratyreoidal förlängning (klinisk T4) eller kliniskt uppenbar metastaserande sjukdom till lymfkörtlar (klinisk N1) eller avlägsna platser (klinisk M1) bör genomgå total tyreoidektomi och grovt avlägsnande av all primär tumör.6 För cancer < 1 cm och utan kliniska bevis på sjukdomsspridning rekommenderar ATA att man utför en sköldkörtellobektomi för att minska sjukligheten. Men för patienter som faller i mitten med knölar mellan 1 cm och 4 cm utan tecken på sjukdomsspridning, rekommenderar riktlinjer antingen sköldkörtellobektomi eller total tyreoidektomi baserat på sjukdomsdrag och patientens preferenser.

Postoperativt radioaktivt jod för högrisksjukdom på patologi. Patienter som i slutändan får högrisksjukdom på patologi (extratyreoidal förlängning, många lymfkörtelpåverkan, histologiska egenskaper med hög risk, etc.) genomgår radioaktivt jod (RAI) terapi. För att få RAI måste patienter genomgå en total tyreoidektomi. De som initialt hade sköldkörtellobektomi och patologi återvänder med högrisksjukdom genomgår en komplett tyreoidektomi - avlägsnande av den återstående sköldkörteln - innan de påbörjar RAI. Efter avslutad behandling kan patienter övervakas med rutinmässiga ultraljuds- och tyroglobulinnivåer.

Thyroseq molekylär analys. Molekylära analysmodeller tränades med maskininlärningsalgoritm på både patologier som bekräftades vara godartade (Bethesda II) och maligna (Bethesda V och VI) för att analysera vilka gener och mutationer som är associerade med malignitet.8 Thyroseq är en DNA- och RNA-baserad nästa generations sekvenseringsmodell av 112 gener.4 Den rapporterar analysen i sex olika kategorier som sträcker sig från negativ till förekomst av högriskmutation (Figur 1). Baserat på Thyroseqs riskstratifiering anses knölar med vissa kombinationer av TERT/TP53 med BRAF-mutationer vara hög risk för återfall,3 och total tyreoidektomi rekommenderas. Omvänt är RAS-liknande mutationer associerade med icke-invasiv follikulär sköldkörtelneoplasma med papillärliknande nukleära egenskaper (NIFTP), eller en mycket lågriskvariant av papillär sköldkörtelcancer.9 Därför rekommenderas en sköldkörtellobektomi för dessa lågriskfall. Det finns dock ett grått område i lämplig hantering av mutation av Hurthle-celltyp och mutation av BRAF-typ, där sköldkörtellobektomi eller total tyreoidektomi båda anses vara adekvata behandlingar.

Syfte 1. Fastställa genomförbarheten av en framtida multicenterprövning av rutinmässig preoperativ molekylär testning för papillär sköldkörtelcancer för att vägleda behandlingens omfattning. Utredarna kommer att pilotera ett enda-centerprov som utför preoperativa molekylära tester på alla biopsier bekräftade sköldkörtelcancer. Målet är att bedöma genomförbarheten av en framtida multicenterstudie för att fastställa prognostiskt värde av preoperativ molekylär analys.

Studiemiljö och befolkning. Patienter som söker initial konsultation vid UCLA för nydiagnostiserad sköldkörtelcancer (Bethesda V- och VI-knölar) med lokaliserad sjukdom kommer att rekryteras till studien. UCLA Endocrine Center är ett högvolyms tertiärt remisscenter för patienter med sköldkörtelcancer, som utför 300 sköldkörteloperationer årligen. Av dessa patienter har cirka 200 patienter per år lokaliserad sjukdom som är kvalificerad för denna studie. Inklusionskriterier: patienter 18 år eller äldre, engelsktalande, med en ny diagnos av sköldkörtelcancer. Uteslutningskriterier: patienter med spridning utanför sköldkörteln eller med cancer >4 cm i storlek.

Datainsamling. Patienter som ingår i studien kommer att få sina sköldkörtelnodulbiopsiprov skickade för Thyroseq-analys. Baserat på mutationerna som rapporterats av Thyroseq (Figur 1), kommer patienter att stratifieras som låg-, mellan- eller högrisk. Patienter med medelrisk kommer vidare att randomiseras till sköldkörtellobektomi eller total tyreoidektomi, förklarat i mål 2. Patientresultat kommer att spåras, vilket kommer att avgränsas ytterligare i mål 3.

Förstudie. För genomförbarhetsstudier av randomiserade kontrollstudier rekommenderas en urvalsstorlek på 24 till 50 patienter.10 Utredarna förutser att ett hinder för studiens slutförande kommer att vara dålig följsamhet till studien, särskilt randomisering av kirurgisk behandling i gruppen med medelrisk. Om utredarna rekryterar 100 patienter med 50 patienter randomiserade till uppfinningsarmen, förutsäger utredarna en 75 % slutförandegrad av studiebedömningar inom ett 95 % konfidensintervall på +/- 12 %. Sålunda kommer utredarnas målrekrytering att vara 120 patienter för att tillåta upp till 20 % avhopp, varav 50 randomiseras till interventionsarmen. De viktigaste målen för genomförbarhetsåtgärderna kommer att inkludera: 1) antal patienter som screenats jämfört med inskrivna patienter, 2) graden av slutförande av studien och 3) avhoppsfrekvens.

Syfte 2. Bestäm procentandelen av berättigade patienter som genomgår randomisering till sköldkörtellobektomi kontra total tyreoidektomi och fullständig tilldelad behandling. Patienter med molekylär analysresultat med medelrisk kommer att randomiseras ytterligare till ovanstående intervention, för att bedöma den idealiska omfattningen av operativ intervention i denna population.

Behandlingsegenskaper. Patienterna kommer att få sedvanlig rådgivning, preoperativ och postoperativ vård för respektive operation. De som genomgår total tyreoidektomi kommer att få viktbaserad sköldkörtelhormonersättning föreskriven. Alla patienter kommer att följas av endokrin kirurgi och endokrinologi för hantering av sköldkörtelfunktion och cancerövervakning.

Resultat av intresse. Resultaten av intresse inkluderar andelen patienter som 1) samtycker till randomisering jämfört med de som inkluderade i studien och 2) fullföljer behandlingen enligt tilldelningen. Som nämnts ovan förutspår utredarna att 50 % av de inskrivna patienterna kommer att gå med på randomisering, med en avhopp på 20 %.

Syfte 3. Avgöra om preoperativ molekylär testning förutsäger postoperativa klinisk-patologiska fynd. Patienter som är inskrivna i studien kommer att få sina kliniska och patologiska resultat spårade i vår databas för att bedöma effektiviteten av skiktning av molekylär risk vid sköldkörtelcancer.

Skapande av databas. Alla postoperativa data kommer att erhållas med kartgranskning. Patologiska resultat av intresse inkluderar TNM-stadieindelning, bevis på mikro- och makroskopisk extratyreoidal spridning, lymfkörtelpåverkan och patologiska egenskaper med hög risk. Kliniska resultat inkluderar omvandlingshastigheten till fullständig tyreoidektomi hos dem som initialt genomgår lobektomi, frekvensen av postoperativ RAI-terapi och bevis på återfall på bild- eller laboratorievärden.

Effektiviteten av skiktning av molekylär risk. I slutändan kommer utredarna att använda multivariabel logistisk regressionsanalys för att bedöma låg-, medel- och högriskstratifieringen som korrelerar med slutliga patologiresultat.