Molekulare Analyse für Präzisionschirurgie in der Studie zu Schilddrüsenkrebs (MAPS)

Bedeutung

Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs hat im letzten Jahrzehnt erheblich zugenommen. Papilläre Schilddrüsenkarzinome (PTC) verlaufen typischerweise sehr träge. Obwohl jedes Jahr etwa 45.000 Patienten mit Schilddrüsenkrebs diagnostiziert werden, sterben nur 2.000 Patienten daran, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 98 %. Daher gab es eine Bewegung zur Deeskalation der Versorgung, um unnötige chirurgische Morbidität zu reduzieren, und aktuelle Leitlinien empfehlen, gegebenenfalls eine Schilddrüsenlobektomie gegenüber einer vollständigen Thyreoidektomie in Betracht zu ziehen. Derzeit ist unklar, wann eine Schilddrüsenlobektomie vorteilhafter wäre als eine totale Thyreoidektomie. Eine systematische Überprüfung der Leitlinien und Expertenkonsens von 2009 bis 2019 für PTC mit einer Größe von 1–4 cm ergab, dass 11 Studien eine vollständige Thyreoidektomie, 5 eine Schilddrüsenlobektomie und 3 je nach patientenzentrierter Entscheidungsfindung eine Empfehlung empfahlen. Daher besteht ein ungedeckter klinischer Bedarf an einer verbesserten präoperativen Risikostratifizierung, um die ideale chirurgische Behandlung von Schilddrüsenkrebs zu bestimmen.

Derzeit werden molekulare Tests verwendet, um das Malignitätsrisiko bei unbestimmten Schilddrüsenbiopsien zu bestimmen. Diese Tests wurden jedoch nicht für prognostische Zwecke bei durch Biopsie nachgewiesenem Schilddrüsenkrebs eingesetzt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die molekulare Profilierung von Schilddrüsenkrebs ein Wiederauftreten der Erkrankung vorhersagen kann. Bestimmte Hochrisikomutationen wie TP53, BRAF und TERT sind mit einem erhöhten Risiko für ein erneutes Auftreten und eine tödliche Erkrankung verbunden. Daher können molekulare Tests wertvolle prognostische Informationen zur Steuerung der Behandlung liefern.

Die Forscher schlagen eine Machbarkeitsstudie einer zukünftigen multizentrischen Studie zur Bewertung des routinemäßigen Einsatzes präoperativer molekularer Tests zur Risikostratifizierung vor. Die Forscher glauben, dass zukünftige Studien, die sich aus diesem Vorschlag ergeben, zeigen werden, dass bei Patienten mit PTC mit mittlerem molekularem Risiko die Schilddrüsen-Lobektomie zu gleichwertigen Krebsergebnissen führen wird wie eine vollständige Thyreoidektomie. Wenn dies zutrifft, wird dies das Operationsrisiko verringern und die Lebensqualität Zehntausender Schilddrüsenkrebspatienten verbessern, ohne die Krebsergebnisse zu beeinträchtigen. Letztendlich hoffen die Forscher, Überbehandlung und Morbidität bei der Behandlung dieser trägen Krankheit zu reduzieren.

Innovation

Routinemäßiger Einsatz der molekularen Analyse bei allen Schilddrüsenkrebsfällen. Die Forscher schlagen vor, bei allen Patienten, bei denen durch eine Biopsie nachgewiesener Schilddrüsenkrebs vorliegt, einen molekularen Thyroseq-Test durchzuführen. Routinemäßige molekulare Tests an einer aufeinanderfolgenden, prospektiven Kohorte werden die Verteilung von Genmutationen und -umlagerungen in einer vielfältigen Schilddrüsenkrebspopulation aufdecken. Thyroseq, ein DNA-RNA-Sequenzierungstest von 112 Schilddrüsenkrebs-assoziierten Genen, kann modernste Daten liefern, um eine angemessene Behandlung dieser Patienten zu unterstützen.

Risikostratifizierung für ein Wiederauftreten basierend auf molekularer Analyse. Anhand des von Thyroseq vorab festgelegten Rückfallrisikos basierend auf den vorhandenen Mutationstypen werden die Patienten in ein niedriges, mittleres oder hohes molekulares Risiko eingeteilt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass bestimmte Kombinationen von Mutationen, wie z. B. TERT/TP53, ein deutlich höheres Risiko für Mortalität und Wiederauftreten mit sich bringen, während BRAF-Mutationen über ihre prognostische Bedeutung diskutiert werden. Somit wird die aus diesem Risikostratifizierungsprozess generierte Datenbank wichtige Daten zu den mit diesen Mutationen verbundenen pathologischen Ergebnissen liefern.

Randomisierung für PTC-Patienten mit mittlerem Risiko zur Schilddrüsenlobektomie im Vergleich zur totalen Thyreoidektomie. Aktuelle ATA-Richtlinien erlauben eine Schilddrüsenlobektomie oder eine totale Thyreoidektomie für PTCs mit einer Größe von 1–4 cm. Die Forscher schlagen eine der ersten Studien zur Randomisierung von Patienten mit Erkrankungen mit mittlerem Risiko vor. Dies ist die robusteste Methode, um festzustellen, ob die Ergebnisse zwischen Schilddrüsenlobektomie und totaler Thyreoidektomie ähnlich sind. Derzeit liegen keine randomisierten Studiendaten zu diesem Thema vor.

Hintergrund

Diagnose von Schilddrüsenkrebs. Patienten mit Schilddrüsenknoten, die im Ultraschall besorgniserregend aussehen, werden einer Feinnadelaspirationsbiopsie unterzogen. Diese werden dann basierend auf dem Malignitätsrisiko in die Bethesda-Kategorie eingeteilt. Bethesda I ist nicht diagnostisch und eine wiederholte Biopsie ist erforderlich, und Bethesda II ist gutartig. Bethesda III und IV sind unbestimmte Knoten. Angesichts der neuen Fortschritte in der Molekulargenetik befürworten aktuelle Richtlinien die Verwendung der Next-Generation-Sequenzierung für diese Knötchen, um das Risiko einer Malignität weiter abzugrenzen. Bei Bethesda-V-Knötchen besteht ein hohes Risiko für eine bösartige Erkrankung, und bei Bethesda VI besteht die Diagnose einer bösartigen Erkrankung, sodass bei diesen Patienten eine operative Resektion erforderlich ist. Eine genetische Analyse wird für diese Knötchen nicht routinemäßig durchgeführt. Diese Studie wird sich auf Patienten mit diesen Bethesda V- und VI-Knötchen konzentrieren.

Chirurgische Behandlung von PTC. PTC ist die vorherrschende pathologische Form von Schilddrüsenkrebs und macht 80–90 % aller Fälle aus. Patienten mit diagnostiziertem Schilddrüsenkrebs sollten sich einer Ultraschalluntersuchung des Halses unterziehen, um sonografische Hinweise auf extrathyroidale Ausbreitung und Lymphknotenmetastasen zu untersuchen.6 Patienten mit Knötchen größer als 4 cm, grober extrathyroidaler Ausdehnung (klinisch T4) oder klinisch offensichtlicher Metastasierung der Lymphknoten (klinisch). N1) oder entfernten Stellen (klinisch M1) sollten einer vollständigen Thyreoidektomie und einer groben Entfernung des gesamten Primärtumors unterzogen werden.6 Bei Krebserkrankungen < 1 cm und ohne klinische Anzeichen einer Krankheitsausbreitung empfiehlt ATA die Durchführung einer Schilddrüsenlobektomie, um die Morbidität zu reduzieren. Patienten, die jedoch in der Mitte liegen und Knötchen zwischen 1 cm und 4 cm ohne Anzeichen einer Krankheitsausbreitung aufweisen, empfehlen die Leitlinien je nach Krankheitsmerkmalen und Patientenpräferenz entweder eine Schilddrüsenlobektomie oder eine vollständige Thyreoidektomie.

Postoperatives radioaktives Jod bei Hochrisikoerkrankungen aufgrund der Pathologie. Patienten, bei denen aufgrund der Pathologie letztendlich eine hochriskante Erkrankung auftritt (extrathyroidale Ausdehnung, zahlreicher Lymphknotenbefall, hochriskante histologische Merkmale usw.), werden einer Therapie mit radioaktivem Jod (RAI) unterzogen. Um eine RAI zu erhalten, muss sich den Patienten eine vollständige Thyreoidektomie unterziehen. Diejenigen, bei denen zunächst eine Schilddrüsenlobektomie durchgeführt wurde und bei denen die Pathologie mit einer Hochrisikoerkrankung wieder auftritt, unterziehen sich vor Beginn der RAI einer abschließenden Thyreoidektomie – der Entfernung der verbleibenden Schilddrüse. Nach Abschluss aller Behandlungen können die Patienten routinemäßig mit Ultraschall und Thyreoglobulinwerten überwacht werden.

Molekulare Analyse von Thyroseq. Molekulare Analysemodelle wurden mit Algorithmen für maschinelles Lernen sowohl auf Pathologien trainiert, die als gutartig (Bethesda II) und bösartig (Bethesda V und VI) bestätigt wurden, um zu analysieren, welche Gene und Mutationen mit Malignität assoziiert sind.8 Thyroseq ist ein DNA- und RNA-basiertes Sequenzierungsmodell der nächsten Generation von 112 Genen.4 Die Analyse wird in sechs verschiedenen Kategorien dargestellt, die von negativ bis zum Vorliegen einer Hochrisikomutation reichen (Abbildung 1). Basierend auf der Risikostratifizierung von Thyroseq gelten Knötchen mit bestimmten Kombinationen von TERT/TP53 mit BRAF-Mutationen als hohes Risiko für ein Wiederauftreten3 und es wird eine vollständige Thyreoidektomie empfohlen. Umgekehrt sind RAS-ähnliche Mutationen mit nicht-invasivem follikulärem Schilddrüsenneoplasma mit papillären Kernmerkmalen (NIFTP) oder einer sehr risikoarmen Variante des papillären Schilddrüsenkrebses verbunden.9 Daher wird für diese Fälle mit geringem Risiko eine Schilddrüsenlobektomie empfohlen. Es gibt jedoch eine Grauzone bei der angemessenen Behandlung von Mutationen vom Hurthle-Zelltyp und von Mutationen vom BRAF-Typ, in denen sowohl eine Schilddrüsenlobektomie als auch eine vollständige Thyreoidektomie als angemessene Behandlungen angesehen werden.

Ziel 1. Bestimmen Sie die Machbarkeit einer zukünftigen multizentrischen Studie mit routinemäßigen präoperativen molekularen Tests für papilläre Schilddrüsenkrebserkrankungen, um das Ausmaß der Therapie zu steuern. Die Forscher werden eine Single-Center-Studie durchführen, in der präoperative molekulare Tests bei allen durch Biopsie bestätigten Schilddrüsenkrebserkrankungen durchgeführt werden. Ziel ist es, die Machbarkeit einer zukünftigen multizentrischen Studie zu bewerten, um den prognostischen Wert der präoperativen molekularen Analyse zu bestimmen.

Studienumgebung und Bevölkerung. Patienten, die eine Erstberatung an der UCLA wegen neu diagnostiziertem Schilddrüsenkrebs (Bethesda V- und VI-Knötchen) mit lokalisierter Erkrankung suchen, werden für die Studie rekrutiert. Das UCLA Endocrine Center ist ein hochvolumiges tertiäres Überweisungszentrum für Patienten mit Schilddrüsenkrebs, das jährlich 300 Schilddrüsenoperationen durchführt. Von diesen Patienten leiden etwa 200 Patienten pro Jahr an einer lokalisierten Erkrankung, die für diese Studie geeignet ist. Einschlusskriterien: Patienten ab 18 Jahren, englischsprachig, mit einer neuen Diagnose von Schilddrüsenkrebs. Ausschlusskriterien: Patienten mit extrathyroidaler Ausbreitung oder mit Krebserkrankungen > 4 cm Größe.

Datensammlung. Patienten, die an der Studie teilnehmen, erhalten ihre Schilddrüsenknotenbiopsieproben zur Thyroseq-Analyse. Basierend auf den von Thyroseq gemeldeten Mutationen (Abbildung 1) werden die Patienten in ein niedriges, mittleres oder hohes Risiko eingeteilt. Patienten mit mittlerem Risiko werden weiterhin randomisiert einer Schilddrüsenlobektomie oder einer totalen Thyreoidektomie zugeteilt, wie in Ziel 2 erläutert. Die Patientenergebnisse werden verfolgt, was in Ziel 3 weiter beschrieben wird.

Machbarkeitsstudie. Für Machbarkeitsstudien randomisierter Kontrollstudien wird eine Stichprobengröße von 24 bis 50 Patienten empfohlen.10 Die Forscher gehen davon aus, dass ein Hindernis für den Abschluss der Studie eine schlechte Teilnahmequote an der Studie sein wird, insbesondere die Randomisierung der chirurgischen Behandlung in der Gruppe mit mittlerem Risiko. Wenn die Forscher 100 Patienten einschließen und 50 Patienten randomisiert dem Erfindungsarm zuordnen, prognostizieren die Forscher eine Abschlussrate der Studienbewertungen von 75 % innerhalb eines 95 %-Konfidenzintervalls von +/- 12 %. Daher wird die Zielrekrutierung der Forscher 120 Patienten sein, um eine Abbrecherquote von bis zu 20 % zu ermöglichen, wobei 50 in den Interventionsarm randomisiert werden. Zu den Hauptendpunkten der Machbarkeitsmessungen gehören: 1) Anzahl der untersuchten Patienten im Vergleich zu den eingeschriebenen Patienten, 2) Studienabschlussrate und 3) Abbrecherquote.

Ziel 2. Bestimmen Sie den Prozentsatz der in Frage kommenden Patienten, die sich einer Randomisierung zur Schilddrüsenlobektomie im Vergleich zur vollständigen Thyreoidektomie unterziehen und die zugewiesene Behandlung abschließen. Patienten mit molekularen Analyseergebnissen mit mittlerem Risiko werden weiter randomisiert der oben genannten Intervention zugeteilt, um das ideale Ausmaß des operativen Eingriffs in dieser Population zu beurteilen.

Behandlungsmerkmale. Die Patienten erhalten die übliche Beratung, präoperative und postoperative Betreuung für die jeweilige Operation. Bei Patienten, die sich einer totalen Schilddrüsenentfernung unterziehen, wird ein gewichtsabhängiger Schilddrüsenhormonersatz verordnet. Alle Patienten werden einer endokrinen Chirurgie und Endokrinologie zur Überwachung der Schilddrüsenfunktion und Krebsüberwachung unterzogen.

Ergebnisse von Interesse. Zu den interessierenden Ergebnissen gehört der Anteil der Patienten, die 1) der Randomisierung zustimmen, im Vergleich zu denen, die an der Studie teilgenommen haben, und 2) die Behandlung wie zugewiesen abschließen. Wie oben erwähnt, gehen die Forscher davon aus, dass 50 % der aufgenommenen Patienten der Randomisierung zustimmen werden, wobei die Abbrecherquote bei 20 % liegt.

Ziel 3. Bestimmen Sie, ob präoperative molekulare Tests postoperative klinisch-pathologische Befunde vorhersagen. Die klinischen und pathologischen Ergebnisse der in die Studie aufgenommenen Patienten werden in unserer Datenbank verfolgt, um die Wirksamkeit der molekularen Risikostratifizierung bei Schilddrüsenkrebs zu beurteilen.

Datenbankerstellung. Alle postoperativen Daten werden mit Diagrammüberprüfung erfasst. Zu den interessierenden pathologischen Ergebnissen zählen das TNM-Stadieneinteilung, Hinweise auf mikro- und makroskopische extrathyroidale Ausbreitung, Lymphknotenbeteiligung und pathologische Hochrisikomerkmale. Zu den klinischen Ergebnissen gehören die Rate der Konversion zur vollständigen Thyreoidektomie bei Patienten, die sich zunächst einer Lobektomie unterziehen, die Rate der postoperativen RAI-Therapie und der Nachweis eines Rezidivs anhand von Bildgebungs- oder Laborwerten.

Wirksamkeit der molekularen Risikostratifizierung. Letztendlich werden die Forscher eine multivariate logistische Regressionsanalyse verwenden, um die Korrelation zwischen niedriger, mittlerer und hoher Risikostratifizierung mit den endgültigen pathologischen Ergebnissen zu beurteilen.