갑상선암 임상시험의 정밀수술을 위한 분자분석 (MAPS)

중요성

갑상선암 발병률은 지난 10년 동안 상당히 증가했습니다. 유두상 갑상선암(PTC)은 일반적으로 매우 나태한 과정을 따릅니다. 매년 약 45,000명의 환자가 갑상선암으로 진단되지만, 2,000명의 환자만이 갑상선암으로 사망하며 5년 생존율은 98% 이상입니다. 따라서 불필요한 수술 이환율을 줄이기 위해 치료 수준을 낮추려는 움직임이 있었고, 현재 지침에서는 적절한 경우 갑상선 전체 절제술보다 갑상선 엽절제술을 고려할 것을 권장합니다. 현재로서는 갑상선 엽절제술이 갑상선 전절제술보다 언제 더 유익한지는 불분명합니다. 2009년부터 2019년까지 PTC 1~4cm 크기에 대한 지침 및 전문가 합의를 체계적으로 검토한 결과, 환자 중심 의사 결정에 따라 11개 연구에서 갑상선 전절제술, 5개 권장 갑상선 엽절제술, 3개 연구에서 둘 중 하나를 권장하는 것으로 나타났습니다. 따라서 갑상선암의 이상적인 수술 치료를 결정하기 위해 개선된 수술 전 위험 계층화에 대한 임상적 요구가 충족되지 않았습니다.

현재 분자 검사는 불확정 갑상선 생검에서 악성 종양의 위험을 확인하는 데 사용됩니다. 그러나 이러한 검사는 생검으로 확진된 갑상선암의 예후 목적으로 사용되지 않았습니다. 최근 연구에 따르면 갑상선암의 분자 프로파일링이 재발성 질환을 예측하는 것으로 나타났습니다. TP53, BRAF 및 TERT와 같은 특정 고위험 돌연변이는 재발 및 치명적인 질병의 위험 증가와 관련이 있습니다. 따라서 분자 검사는 치료에 도움이 되는 귀중한 예후 정보를 제공할 수 있습니다.

연구자들은 위험 계층화를 위한 수술 전 분자 검사의 일상적인 사용을 평가하기 위해 미래의 다기관 연구에 대한 타당성 조사를 제안합니다. 연구자들은 이 제안에서 비롯된 향후 연구에서 중간 분자 위험 PTC 환자의 경우 갑상선 엽절제술이 갑상선 전절제술과 동등한 암 결과를 나타낼 것이라고 믿습니다. 만약 사실이라면, 이는 암 결과를 손상시키지 않으면서 수술 위험을 줄이고 수만 명의 갑상선암 환자의 삶의 질을 향상시킬 것입니다. 궁극적으로 연구자들은 이 나태한 질병의 치료에서 과잉 치료와 이환율을 줄이기를 희망합니다.

혁신

모든 갑상선암 사례에서 분자 분석의 일상적인 사용. 연구자들은 생검으로 입증된 갑상선암이 있는 모든 환자에 대해 Thyroseq 분자 테스트를 수행할 것을 제안합니다. 연속적이고 전향적인 코호트에 대한 일상적인 분자 테스트를 통해 다양한 갑상선암 집단에서 유전자 돌연변이와 재배열의 분포가 밝혀질 것입니다. 112개의 갑상선암 관련 유전자에 대한 DNA-RNA 염기서열 분석 테스트인 Thyroseq은 이러한 환자에게 적절한 치료를 안내하는 데 도움이 되는 최신 데이터를 제공할 수 있습니다.

분자 분석을 기반으로 한 재발 위험 계층화. 존재하는 돌연변이 유형에 따라 Thyroseq의 사전 결정된 재발 위험을 사용하여 환자는 저, 중, 고분자 위험으로 계층화됩니다. 여러 연구에서 TERT/TP53과 같은 특정 돌연변이 조합이 사망률과 재발 위험을 상당히 높인다는 사실이 입증된 반면, BRAF 돌연변이는 예후적 중요성에 대해 논의되어 왔습니다. 따라서 이러한 위험 계층화 과정에서 생성된 데이터베이스는 이러한 돌연변이와 관련된 병리학적 결과에 관한 중요한 데이터를 제공할 것입니다.

중간 위험도의 PTC 환자를 갑상선 엽절제술과 갑상선 전체 절제술로 무작위 배정합니다. 현재 ATA 지침에서는 크기가 1~4cm인 PTC에 대해 갑상선 엽절제술 또는 갑상선 전절제술을 허용합니다. 연구자들은 중간 위험 질병이 있는 환자를 무작위로 배정하는 최초의 연구 중 하나를 제안하고 있습니다. 이는 갑상선 엽절제술과 갑상선 전절제술의 결과가 유사한지 여부를 결정하는 가장 확실한 방법입니다. 현재 이 주제에 관한 무작위 시험 데이터는 없습니다.

배경

갑상선암 진단. 초음파상 우려되는 갑상선 결절이 있는 환자는 미세침흡인생검을 시행합니다. 그런 다음 악성 종양 위험을 기준으로 베데스다 범주로 분류됩니다. Bethesda I은 비진단적이며 반복적인 생검이 필요하며 Bethesda II는 양성입니다. 베데스다 III 및 IV는 불확정 결절입니다. 분자 유전학의 새로운 발전으로 현재 지침은 악성 종양의 위험을 더욱 자세히 설명하기 위해 이러한 결절에 대한 차세대 시퀀싱 활용을 승인합니다. Bethesda V 결절은 악성 종양의 위험이 높고 Bethesda VI는 악성 종양으로 진단되므로 이러한 환자는 수술적 절제가 필요합니다. 이러한 결절에 대해서는 유전자 분석이 일상적으로 수행되지 않습니다. 이 연구는 이러한 Bethesda V 및 VI 결절이 있는 환자에 중점을 둘 것입니다.

PTC의 수술적 치료. PTC는 갑상선암의 주요 병리학적 유형으로 전체 사례의 80~90%를 차지합니다. 갑상선암 진단을 받은 환자는 목 초음파 검사를 통해 갑상선외 확산과 림프절 전이의 초음파 증거를 평가해야 합니다.6 4cm보다 큰 결절, 총 갑상선외 확장(임상 T4) 또는 임상적으로 명백한 림프절 전이성 질환(임상적 T4)이 있는 환자 N1) 또는 원격 부위(임상 M1)에서는 갑상선 전절제술을 받고 모든 원발 종양을 육안으로 제거해야 합니다.6 암 크기가 1cm 미만이고 질병 확산에 대한 임상적 증거가 없는 경우, ATA는 이환율을 줄이기 위해 갑상선 엽절제술을 시행할 것을 권장합니다. 그러나 질병 확산의 증거 없이 중간에 1cm~4cm의 결절이 있는 환자의 경우 질병 특징과 환자 선호도에 따라 갑상선 엽절제술이나 갑상선 전절제술을 권장합니다.

병리학적 고위험 질환에 대한 수술 후 방사성 요오드. 궁극적으로 병리학적으로 고위험 질병(갑상선외 확장, 다수의 림프절 침범, 고위험 조직학적 특징 등)으로 끝나는 환자는 방사성 요오드(RAI) 치료를 받습니다. RAI를 받기 위해서는 환자가 갑상선 전절제술을 받아야 합니다. 초기에 갑상선 엽절제술을 받았고 병리가 고위험 질환으로 재발한 환자는 RAI를 시작하기 전에 완전 갑상선절제술(나머지 갑상선 제거)을 받습니다. 모든 치료가 완료된 후 환자는 정기적인 초음파 검사와 티로글로불린 수치를 감시할 수 있습니다.

Thyroseq 분자 분석. 양성으로 확인된 병리(Bethesda II)와 악성으로 확인된 병리(Bethesda V 및 VI) 모두에 대해 기계 학습 알고리즘을 사용하여 분자 분석 모델을 훈련하여 어떤 유전자와 돌연변이가 악성 종양과 연관되어 있는지 분석했습니다.8 Thyroseq은 112개 유전자의 DNA 및 RNA 기반 차세대 시퀀싱 모델입니다.4 음성부터 고위험 돌연변이 존재까지 6가지 범주로 분석을 보고합니다(그림 1). Thyroseq의 위험 계층화에 따르면 BRAF 돌연변이와 TERT/TP53의 특정 조합이 있는 결절은 재발 위험이 높은 것으로 간주되며3 갑상선 전체 절제술이 권장됩니다. 반대로, RAS 유사 돌연변이는 유두상 핵 특징(NIFTP)이 있는 비침습성 갑상선 여포 종양 또는 유두상 갑상선암의 매우 낮은 위험 변종과 관련이 있습니다.9 따라서 이러한 저위험 사례에는 갑상선 절제술이 권장됩니다. 그러나 Hurthle 세포형 돌연변이와 BRAF형 돌연변이의 적절한 관리에는 회색지대가 존재하며, 여기서 갑상선엽절제술이나 갑상선전절제술은 모두 적절한 치료로 간주됩니다.

목표 1. 치료 범위를 안내하기 위해 유두갑상선암에 대한 일상적인 수술 전 분자 검사에 대한 향후 다기관 시험의 타당성을 결정합니다. 연구자들은 생검으로 확인된 모든 갑상선암에 대해 수술 전 분자 검사를 수행하는 단일 센터 시험을 시험할 예정입니다. 목표는 수술 전 분자 분석의 예후 가치를 결정하기 위해 향후 다기관 시험의 타당성을 평가하는 것입니다.

연구 설정 및 인구. 국소 질환이 있는 새로 진단된 갑상선암(베데스다 V 및 VI 결절)에 대해 UCLA에서 초기 상담을 원하는 환자가 연구를 위해 모집됩니다. UCLA 내분비센터는 갑상선암 환자를 위한 대규모 3차 진료 의뢰 센터로 연간 300건의 갑상선 수술을 시행하고 있습니다. 이들 환자 중 연간 약 200명의 환자가 이 연구에 적합한 국소 질환을 앓고 있습니다. 포함 기준: 갑상선암으로 새로 진단된 18세 이상의 영어 사용 환자. 제외 기준: 갑상선외 전이가 있거나 크기가 4cm를 초과하는 암이 있는 환자.

데이터 수집. 연구에 등록한 환자는 Thyroseq 분석을 위해 갑상선 결절 생검 샘플을 보내게 됩니다. Thyroseq(그림 1)에서 보고된 돌연변이를 기반으로 환자는 저위험, 중간 위험 또는 고위험으로 계층화됩니다. 중간 위험 환자는 목표 2에 설명된 대로 갑상선 엽절제술 또는 갑상선 전절제술에 추가로 무작위 배정됩니다. 환자 결과는 추적되며 이는 목표 3에 추가로 설명됩니다.

타당성 조사. 무작위 대조 시험의 타당성 연구를 위해 표본 크기는 24~50명의 환자가 권장됩니다.10 연구자들은 연구 완료에 대한 장애물은 연구에 대한 낮은 준수율, 특히 중간 위험군에서 수술 치료의 무작위 배정이 될 것으로 예상합니다. 조사자가 100명의 환자를 등록하고 50명의 환자가 본 발명군에 무작위로 배정된 경우 조사자는 +/- 12%의 95% 신뢰 구간 내에서 연구 평가의 75% 완료율을 예측합니다. 따라서 연구자의 목표 등록은 120명의 환자가 되어 최대 20%의 탈락률을 허용하고 50명은 무작위로 중재군에 배정됩니다. 타당성 측정의 주요 종점에는 1) 등록된 환자와 비교하여 선별된 환자 수, 2) 연구 완료율, 3) 중퇴율이 포함됩니다.

목표 2. 갑상선 엽절제술과 갑상선 전체 절제술을 무작위로 배정하고 할당된 치료를 완료하는 적격 환자의 비율을 결정합니다. 중간 위험 분자 분석 결과를 얻은 환자는 위의 개입에 추가로 무작위 배정되어 이 모집단에서 이상적인 수술 개입 범위를 평가합니다.

치료 특성. 환자는 각 수술에 대해 일반적인 상담, 수술 전, 수술 후 관리를 받게 됩니다. 갑상선 전절제술을 받은 환자에게는 체중에 따른 갑상선 호르몬 대체요법이 처방됩니다. 모든 환자는 갑상선 기능 관리와 암 감시를 위해 내분비 수술과 내분비학을 받게 됩니다.

관심 결과. 관심 결과에는 1) 연구에 등록한 환자와 비교하여 무작위 배정에 동의하고 2) 할당된 치료를 완료한 환자의 비율이 포함됩니다. 위에서 언급한 바와 같이 연구자들은 등록된 환자의 50%가 무작위 배정에 동의할 것이며 탈락률은 20%일 것으로 예측합니다.

목표 3. 수술 전 분자 검사가 수술 후 임상병리학적 소견을 예측하는지 확인합니다. 연구에 등록한 환자들은 갑상선암에서 분자 위험 계층화의 효과를 평가하기 위해 데이터베이스에서 임상 및 병리학적 결과를 추적하게 됩니다.

데이터베이스 생성. 모든 수술 후 데이터는 차트 검토를 통해 수집됩니다. 관심 있는 병리학적 결과에는 TNM 병기 결정, 미시적 및 거시적 갑상선외 확산의 증거, 림프절 침범 및 고위험 병리학적 특징이 포함됩니다. 임상 결과에는 처음에 폐엽절제술을 받은 사람의 갑상선 절제술 완료 비율, 수술 후 RAI 치료 비율, 영상 또는 실험실 검사 결과에 대한 재발 증거가 포함됩니다.

분자 위험 계층화의 효과. 궁극적으로 조사관은 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 저위험, 중간 위험, 고위험 계층화가 최종 병리학 결과와 상관관계가 있는지 평가합니다.