Moleculaire analyse voor precisiechirurgie in het onderzoek naar schildklierkanker (MAPS)

Betekenis

De incidentie van schildklierkanker is de afgelopen tien jaar aanzienlijk toegenomen. Papillaire schildklierkankers (PTC) volgen doorgaans een zeer indolent beloop. Hoewel jaarlijks ongeveer 45.000 patiënten de diagnose schildklierkanker krijgen, overlijden er slechts 2.000 patiënten aan, met een vijfjaarsoverleving van meer dan 98%. Er is dus een beweging gaande om de zorg te de-escaleren om onnodige chirurgische morbiditeit terug te dringen, en de huidige richtlijnen bevelen aan om indien nodig een schildklierlobectomie te overwegen in plaats van een totale thyreoïdectomie. Op dit moment is het onduidelijk wanneer schildklierlobectomie gunstiger zou zijn dan totale thyreoïdectomie. Uit een systematische review van richtlijnen en consensus van deskundigen van 2009 tot 2019 voor PTC met een grootte van 1-4 cm bleek dat 11 onderzoeken een totale thyreoïdectomie aanbeveelden, 5 een schildklierlobectomie aanbeveelden en 3 een van beide aanbevolen, afhankelijk van de patiëntgerichte besluitvorming. Er bestaat dus een onvervulde klinische behoefte aan verbeterde preoperatieve risicostratificatie om de ideale chirurgische behandeling van schildklierkanker te bepalen.

Momenteel worden moleculaire testen gebruikt om het risico op maligniteit bij onbepaalde schildklierbiopten te bepalen. Deze tests zijn echter niet gebruikt voor prognostische doeleinden bij door biopsie bewezen schildklierkanker. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat moleculaire profilering van schildklierkanker voorspellend is voor terugkerende ziekten. Bepaalde risicovolle mutaties zoals TP53, BRAF en TERT worden in verband gebracht met een verhoogd risico op herhaling en fatale ziekte. Daarom kunnen moleculaire testen waardevolle prognostische informatie bieden om de behandeling te begeleiden.

De onderzoekers stellen een haalbaarheidsstudie voor van een toekomstig multicenteronderzoek om het routinematige gebruik van preoperatieve moleculaire testen voor risicostratificatie te beoordelen. De onderzoekers zijn van mening dat toekomstige studies die voortkomen uit dit voorstel zullen aantonen dat voor patiënten met PTC met intermediair moleculair risico, schildklierlobectomie gelijkwaardige kankerresultaten zal hebben als totale thyreoïdectomie. Als dit waar is, zal dit het chirurgische risico verminderen en de levenskwaliteit van tienduizenden schildklierkankerpatiënten verbeteren, zonder de uitkomsten van kanker in gevaar te brengen. Uiteindelijk hopen de onderzoekers de overbehandeling en de morbiditeit bij de behandeling van deze indolente ziekte terug te dringen.

Innovatie

Routinematig gebruik van moleculaire analyse bij alle gevallen van schildklierkanker. De onderzoekers stellen voor om moleculaire Thyroseq-testen uit te voeren bij alle patiënten met door biopsie bewezen schildklierkanker. Routinematig moleculair testen op een opeenvolgend, prospectief cohort zal de verspreiding van genmutaties en herschikkingen in een diverse schildklierkankerpopulatie onthullen. Thyroseq, een DNA-RNA-sequencing-test van 112 met schildklierkanker geassocieerde genen, kan state-of-the-art gegevens leveren om de juiste behandeling voor deze patiënten te helpen begeleiden.

Risicostratificatie voor herhaling op basis van moleculaire analyse. Gebruikmakend van het vooraf bepaalde risico op herhaling van Thyroseq op basis van de aanwezige typen mutaties, zullen de patiënten worden gestratificeerd als laag-, middelmatig- of hoogmoleculair risico. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat bepaalde combinaties van mutaties, zoals TERT/TP53, een significant hoger risico op sterfte en herhaling met zich meebrengen, terwijl BRAF-mutaties ter discussie staan ​​over hun prognostische betekenis. De database die uit dit risicostratificatieproces wordt gegenereerd, zal dus essentiële gegevens opleveren over pathologische uitkomsten die verband houden met deze mutaties.

Randomisatie voor PTC-patiënten met een gemiddeld risico op schildklierlobectomie versus totale thyreoïdectomie. De huidige ATA-richtlijnen staan ​​schildklierlobectomie of totale thyreoïdectomie toe voor PTC's van 1-4 cm groot. De onderzoekers stellen een van de eerste onderzoeken voor om patiënten met een middelmatig risico op ziekte te randomiseren. Dit is de meest robuuste methode om te bepalen of de uitkomsten vergelijkbaar zijn tussen schildklierlobectomie en totale thyreoïdectomie. Momenteel bestaan ​​er geen gerandomiseerde onderzoeksgegevens over dit onderwerp.

Achtergrond

Diagnose van schildklierkanker. Patiënten met schildklierknobbeltjes die er op echografie zorgwekkend uitzien, ondergaan een fijne naaldaspiratiebiopsie. Deze worden vervolgens geclassificeerd in de Bethesda-categorie op basis van het risico op maligniteit. Bethesda I is niet-diagnostisch en herhaalde biopsie is vereist, en Bethesda II is goedaardig. Bethesda III en IV zijn onbepaalde knobbeltjes. Met de nieuwe ontwikkelingen in de moleculaire genetica onderschrijven de huidige richtlijnen het gebruik van sequencing van de volgende generatie voor deze knobbeltjes om het risico op maligniteit verder in kaart te brengen. Bethesda V-knobbeltjes hebben een hoog risico op maligniteit, en Bethesda VI is diagnostisch voor een maligniteit, dus die patiënten hebben operatieve resectie nodig. Genetische analyse wordt niet routinematig uitgevoerd voor deze knobbeltjes. Dit onderzoek zal zich richten op patiënten met deze Bethesda V- en VI-knobbeltjes.

Chirurgische behandeling van PTC. PTC is het meest voorkomende pathologische type schildklierkanker en vertegenwoordigt 80-90% van alle gevallen. Patiënten met gediagnosticeerde schildklierkanker moeten een echografie van de nek ondergaan om te beoordelen of er echografisch bewijs is van extrathyroïdale verspreiding en lymfekliermetastasen.6 Patiënten met knobbeltjes groter dan 4 cm, grove extrathyroïdale uitbreiding (klinische T4) of klinisch zichtbare metastatische ziekte naar lymfeklieren (klinische N1) of afgelegen locaties (klinisch M1) moeten een totale thyreoïdectomie ondergaan en de gehele primaire tumor grotendeels verwijderen.6 Voor kankers < 1 cm en zonder klinisch bewijs van ziekteverspreiding adviseert ATA een schildklierlobectomie uit te voeren om de morbiditeit te verminderen. Voor patiënten die in het midden vallen met knobbeltjes tussen 1 cm en 4 cm zonder bewijs van verspreiding van de ziekte, bevelen richtlijnen echter schildklierlobectomie of totale thyroïdectomie aan op basis van de ziektekenmerken en de voorkeur van de patiënt.

Postoperatief radioactief jodium voor hoogrisicoziekten op pathologie. Patiënten die uiteindelijk eindigen met een ziekte met een hoog risico op pathologie (extrathyreoïdale uitbreiding, talrijke betrokkenheid van de lymfeklieren, histologische kenmerken met een hoog risico, enz.) ondergaan therapie met radioactief jodium (RAI). Om RAI te krijgen, moeten patiënten een totale thyreoïdectomie ondergaan. Degenen die aanvankelijk een lobectomie van de schildklier hadden en pathologieën terugkwamen met een ziekte met een hoog risico, ondergaan een voltooide thyreoïdectomie - verwijdering van de resterende schildklier - voordat ze met RAI beginnen. Na voltooiing van alle behandelingen kunnen patiënten worden gecontroleerd met routinematige echografie en thyroglobulinewaarden.

Moleculaire analyse van Thyroseq. Moleculaire analysemodellen werden getraind met machine learning-algoritmen op beide pathologieën waarvan werd bevestigd dat ze goedaardig (Bethesda II) en kwaadaardig waren (Bethesda V en VI) om te analyseren welke genen en mutaties geassocieerd zijn met maligniteit.8 Thyroseq is een op DNA en RNA gebaseerd sequencingmodel van de volgende generatie van 112 genen.4 Het rapporteert de analyse in zes verschillende categorieën, variërend van negatief tot de aanwezigheid van hoogrisicomutaties (Figuur 1). Op basis van de risicostratificatie van Thyroseq worden knobbeltjes met bepaalde combinaties van TERT/TP53 met BRAF-mutaties beschouwd als een hoog risico op recidief3 en wordt een totale thyreoïdectomie aanbevolen. Omgekeerd worden RAS-achtige mutaties geassocieerd met niet-invasief folliculair schildklierneoplasma met papillaire-achtige nucleaire kenmerken (NIFTP), of een variant met een zeer laag risico van papillaire schildklierkanker.9 Daarom wordt voor deze gevallen met een laag risico een schildklierlobectomie aanbevolen. Er bestaat echter een grijs gebied bij de juiste behandeling van Hurthle-celtypemutatie en BRAF-typemutatie, waarbij schildklierlobectomie of totale thyreoïdectomie beide als adequate behandelingen worden beschouwd.

Doel 1. Bepalen van de haalbaarheid van een toekomstig multicenteronderzoek naar routinematige preoperatieve moleculaire testen voor papillaire schildklierkankers om de omvang van de therapie te bepalen. De onderzoekers zullen een proef uitvoeren in één centrum, waarbij preoperatieve moleculaire tests worden uitgevoerd op alle door biopsie bevestigde schildklierkankers. Het doel is om de haalbaarheid te beoordelen van een toekomstige multicentrische studie om de prognostische waarde van preoperatieve moleculaire analyse te bepalen.

Studiesetting en bevolking. Patiënten die een eerste consult bij UCLA zoeken voor nieuw gediagnosticeerde schildklierkanker (Bethesda V- en VI-knobbeltjes) met gelokaliseerde ziekte zullen voor het onderzoek worden gerekruteerd. Het UCLA Endocrine Center is een tertiair verwijzingscentrum met groot volume voor patiënten met schildklierkanker, dat jaarlijks 300 schildklieroperaties uitvoert. Van deze patiënten hebben ongeveer 200 patiënten per jaar een gelokaliseerde ziekte die in aanmerking komt voor dit onderzoek. Inclusiecriteria: patiënten van 18 jaar of ouder, Engelssprekend, met een nieuwe diagnose schildklierkanker. Uitsluitingscriteria: patiënten met extra-thyroidale verspreiding of met kankers groter dan 4 cm.

Gegevensverzameling. Bij patiënten die aan het onderzoek deelnemen, worden de biopsiemonsters van de schildklierknobbeltjes opgestuurd voor Thyroseq-analyse. Op basis van de door Thyroseq gerapporteerde mutaties (Figuur 1) zullen patiënten worden gestratificeerd als laag-, middelmatig- of hoogrisico. Patiënten met een gemiddeld risico zullen verder worden gerandomiseerd naar schildklierlobectomie of totale thyreoïdectomie, zoals uitgelegd in Doel 2. De patiëntresultaten zullen worden gevolgd, die verder zullen worden afgebakend in Doel 3.

Haalbaarheidsstudie. Voor haalbaarheidsstudies van gerandomiseerde controlestudies wordt een steekproefomvang van 24 tot 50 patiënten aanbevolen.10 Onderzoekers verwachten dat een obstakel voor de voltooiing van het onderzoek een slechte therapietrouw zal zijn, met name de randomisatie van chirurgische behandeling in de middenrisicogroep. Als onderzoekers 100 patiënten inschrijven, waarvan 50 patiënten gerandomiseerd naar de uitvindingsarm, voorspellen onderzoekers een voltooiingspercentage van 75% van de onderzoeksbeoordelingen binnen een 95% betrouwbaarheidsinterval van +/- 12%. De beoogde inschrijving van de onderzoekers zal dus 120 patiënten zijn, zodat een uitvalpercentage van maximaal 20% mogelijk is, waarvan er 50 worden gerandomiseerd naar de interventiearm. De belangrijkste eindpunten van de haalbaarheidsmaatregelen zijn onder meer: ​​1) het aantal gescreende patiënten vergeleken met de geïncludeerde patiënten, 2) het percentage voltooide onderzoeken, en 3) het percentage uitval.

Doel 2. Bepaal het percentage van de in aanmerking komende patiënten dat randomisatie ondergaat naar schildklierlobectomie versus totale thyreoïdectomie en de toegewezen behandeling voltooit. Patiënten met moleculaire analyseresultaten met een gemiddeld risico zullen verder worden gerandomiseerd naar de bovengenoemde interventie, om de ideale omvang van operatieve interventie in deze populatie te beoordelen.

Kenmerken van de behandeling. Patiënten krijgen de gebruikelijke begeleiding, preoperatieve en postoperatieve zorg voor de respectievelijke operaties. Bij degenen die een totale thyreoïdectomie ondergaan, wordt op gewicht gebaseerde schildklierhormoonvervanging voorgeschreven. Alle patiënten zullen worden gevolgd door endocriene chirurgie en endocrinologie voor het beheer van de schildklierfunctie en het toezicht op kanker.

Resultaten van belang. Interessante uitkomsten zijn onder meer het percentage patiënten dat 1) akkoord gaat met randomisatie, vergeleken met degenen die aan het onderzoek hebben deelgenomen, en 2) de behandeling voltooit zoals toegewezen. Zoals hierboven vermeld voorspellen onderzoekers dat 50% van de ingeschreven patiënten instemt met randomisatie, met een uitvalpercentage van 20%.

Doel 3. Bepalen of preoperatief moleculair testen postoperatieve klinisch-pathologische bevindingen voorspelt. Van patiënten die aan het onderzoek deelnemen, worden de klinische en pathologische resultaten bijgehouden in onze database om de effectiviteit van moleculaire risicostratificatie bij schildklierkanker te beoordelen.

Database creatie. Alle postoperatieve gegevens worden verkregen door beoordeling van de kaart. Pathologische uitkomsten van belang zijn onder meer TNM-stadiëring, bewijs van micro- en macroscopische extrathyroïdale verspreiding, betrokkenheid van lymfeklieren en pathologische kenmerken met een hoog risico. Klinische resultaten omvatten het percentage conversie naar voltooide thyreoïdectomie bij degenen die aanvankelijk een lobectomie ondergaan, het percentage postoperatieve RAI-therapie en bewijs van recidief op basis van beeldvorming of laboratoriumwaarden.

Effectiviteit van moleculaire risicostratificatie. Uiteindelijk zullen onderzoekers multivariabele logistische regressieanalyse gebruiken om te beoordelen of de stratificatie met een laag, gemiddeld en hoog risico correleert met de uiteindelijke pathologieresultaten.