Analisi molecolare per la chirurgia di precisione nella sperimentazione sul cancro della tiroide (MAPS)

Significato

L’incidenza del cancro alla tiroide è aumentata sostanzialmente negli ultimi dieci anni. I tumori papillari della tiroide (PTC), in genere seguono un decorso molto indolente. Sebbene ogni anno venga diagnosticato un cancro alla tiroide a circa 45.000 pazienti, solo 2.000 pazienti ne muoiono con una sopravvivenza a 5 anni superiore al 98%. Pertanto, c’è stato un movimento volto a ridurre l’assistenza sanitaria per ridurre la morbilità chirurgica non necessaria e le attuali linee guida raccomandano di prendere in considerazione la lobectomia tiroidea rispetto alla tiroidectomia totale, quando appropriato. Al momento non è chiaro se la lobectomia tiroidea possa essere più vantaggiosa della tiroidectomia totale. Una revisione sistematica delle linee guida e dei consensi degli esperti dal 2009 al 2019 per PTC di dimensioni 1-4 cm ha rilevato che 11 studi raccomandavano la tiroidectomia totale, 5 raccomandavano la lobectomia tiroidea e 3 raccomandavano l’una o l’altra a seconda del processo decisionale incentrato sul paziente. Pertanto, esiste un bisogno clinico insoddisfatto di una migliore stratificazione del rischio preoperatorio per determinare il trattamento chirurgico ideale del cancro della tiroide.

Attualmente, i test molecolari vengono utilizzati per determinare il rischio di malignità nelle biopsie tiroidee indeterminate. Tuttavia, questi test non sono stati utilizzati a fini prognostici nel cancro della tiroide accertato tramite biopsia. Studi recenti hanno dimostrato che il profilo molecolare del cancro della tiroide è predittivo della recidiva della malattia. Alcune mutazioni ad alto rischio come TP53, BRAF e TERT sono associate ad un aumento del rischio di recidiva e di malattia fatale. Pertanto, i test molecolari possono offrire preziose informazioni prognostiche per guidare il trattamento.

I ricercatori propongono uno studio di fattibilità per un futuro studio multicentrico per valutare l'uso di routine dei test molecolari preoperatori per la stratificazione del rischio. I ricercatori ritengono che gli studi futuri derivanti da questa proposta dimostreranno che per i pazienti con PTC a rischio molecolare intermedio, la lobectomia tiroidea avrà esiti tumorali equivalenti alla tiroidectomia totale. Se fosse vero, ciò ridurrà il rischio chirurgico e migliorerà la qualità della vita di decine di migliaia di pazienti affetti da cancro alla tiroide, senza compromettere gli esiti del cancro. In definitiva, i ricercatori sperano di ridurre il trattamento eccessivo e la morbilità nel trattamento di questa malattia indolente.

Innovazione

Uso routinario dell’analisi molecolare in tutti i casi di cancro della tiroide. I ricercatori propongono di eseguire il test molecolare Thyroseq su tutti i pazienti che presentano un cancro alla tiroide accertato mediante biopsia. I test molecolari di routine su una coorte prospettica consecutiva riveleranno la distribuzione delle mutazioni e dei riarrangiamenti genetici in una popolazione diversificata di cancro alla tiroide. Thyroseq, un test di sequenziamento del DNA-RNA di 112 geni associati al cancro della tiroide, può fornire dati all’avanguardia per aiutare a guidare il trattamento appropriato per questi pazienti.

Stratificazione del rischio di recidiva basata sull'analisi molecolare. Utilizzando il rischio di recidiva predeterminato di Thyroseq in base ai tipi di mutazioni presenti, i pazienti verranno stratificati in base al rischio molecolare basso, intermedio o alto. Diversi studi hanno dimostrato che alcune combinazioni di mutazioni, come TERT/TP53, conferiscono un rischio significativamente più elevato di mortalità e recidiva, mentre le mutazioni BRAF sono state dibattute riguardo al loro significato prognostico. Pertanto, il database generato da questo processo di stratificazione del rischio fornirà dati vitali sugli esiti patologici associati a queste mutazioni.

Randomizzazione per i pazienti con PTC a rischio intermedio alla lobectomia tiroidea rispetto alla tiroidectomia totale. Le attuali linee guida ATA consentono la lobectomia tiroidea o la tiroidectomia totale per PTC di dimensioni pari a 1-4 cm. I ricercatori stanno proponendo uno dei primi studi per randomizzare i pazienti con malattia a rischio intermedio. Questo è il metodo più affidabile per determinare se i risultati sono simili tra la lobectomia tiroidea e la tiroidectomia totale. Attualmente non esistono dati di studi randomizzati riguardanti questo argomento.

Sfondo

Diagnosi di cancro alla tiroide. I pazienti con noduli tiroidei che appaiono preoccupanti all'ecografia vengono sottoposti a biopsia con ago sottile. Questi vengono poi classificati nella categoria Bethesda in base al rischio di malignità. Bethesda I non è diagnostico ed è necessaria la ripetizione della biopsia, mentre Bethesda II è benigna. Bethesda III e IV sono noduli indeterminati. Con i nuovi progressi nella genetica molecolare, le attuali linee guida sostengono l’utilizzo del sequenziamento di prossima generazione per questi noduli per delineare ulteriormente il rischio di malignità. I noduli di Bethesda V hanno un alto rischio di malignità e Bethesda VI è diagnostico di un tumore maligno, quindi questi pazienti richiedono una resezione chirurgica. L'analisi genetica non viene eseguita di routine per questi noduli. Questo studio si concentrerà sui pazienti con questi noduli Bethesda V e VI.

Trattamento chirurgico del PTC. Il PTC è il tipo patologico predominante di cancro alla tiroide, rappresentando l'80-90% di tutti i casi. I pazienti con diagnosi di cancro alla tiroide devono essere sottoposti a ecografia del collo per valutare l'evidenza ecografica di diffusione extratiroidea e metastasi linfonodali.6 Pazienti con noduli più grandi di 4 cm, macroestensione extratiroidea (T4 clinica) o malattia metastatica clinicamente evidente ai linfonodi (clinica N1) o siti distanti (M1 clinico) devono essere sottoposti a tiroidectomia totale e rimozione grossolana di tutto il tumore primario.6 Per i tumori < 1 cm e senza evidenza clinica di diffusione della malattia, l'ATA raccomanda di eseguire una lobectomia tiroidea per ridurre la morbilità. Tuttavia, per i pazienti che presentano noduli di dimensioni intermedie tra 1 cm e 4 cm senza evidenza di diffusione della malattia, le linee guida raccomandano la lobectomia tiroidea o la tiroidectomia totale in base alle caratteristiche della malattia e alle preferenze del paziente.

Iodio radioattivo postoperatorio per malattie ad alto rischio in patologia. I pazienti che alla fine presentano una patologia ad alto rischio (estensione extratiroidea, coinvolgimento di numerosi linfonodi, caratteristiche istologiche ad alto rischio, ecc.) vengono sottoposti a terapia con iodio radioattivo (RAI). Per ricevere la radioiodio, i pazienti devono essere sottoposti a tiroidectomia totale. Coloro che inizialmente avevano subito una lobectomia tiroidea e si ripresentavano con una malattia ad alto rischio, vengono sottoposti a tiroidectomia completa (rimozione della ghiandola tiroidea rimanente) prima di iniziare la radioiodio. Dopo il completamento di tutto il trattamento, i pazienti possono essere monitorati con ultrasuoni di routine e livelli di tireoglobulina.

Analisi molecolare del Thyroseq. I modelli di analisi molecolare sono stati addestrati con algoritmo di apprendimento automatico su entrambe le patologie confermate benigne (Bethesda II) e maligne (Bethesda V e VI) per analizzare quali geni e mutazioni sono associati alla malignità.8 Thyroseq è un modello di sequenziamento di nuova generazione basato su DNA e RNA di 112 geni.4 Riporta l'analisi in sei diverse categorie che vanno dal negativo alla presenza di mutazioni ad alto rischio (Figura 1). Sulla base della stratificazione del rischio di Thyroseq, i noduli con determinate combinazioni di TERT/TP53 con mutazioni BRAF sono considerati ad alto rischio di recidiva3 e si raccomanda la tiroidectomia totale. Al contrario, le mutazioni simili a RAS sono associate a neoplasie follicolari non invasive della tiroide con caratteristiche nucleari simili a papillari (NIFTP) o a una variante a rischio molto basso del cancro papillare della tiroide.9 Pertanto, per questi casi a basso rischio è raccomandata una lobectomia tiroidea. Tuttavia, esiste un'area grigia nella gestione appropriata della mutazione di tipo cellulare Hurthle e della mutazione di tipo BRAF, in cui la lobectomia tiroidea o la tiroidectomia totale sono entrambe considerate trattamenti adeguati.

Obiettivo 1. Determinare la fattibilità di un futuro studio multicentrico di test molecolari preoperatori di routine per i tumori papillari della tiroide per guidare l'entità della terapia. I ricercatori sperimenteranno uno studio monocentrico eseguendo test molecolari preoperatori su tutti i tumori della tiroide confermati tramite biopsia. L'obiettivo è valutare la fattibilità di un futuro studio multicentrico per determinare il valore prognostico dell'analisi molecolare preoperatoria.

Contesto di studio e popolazione. Verranno reclutati per lo studio i pazienti che richiedono una consulenza iniziale presso l'UCLA per cancro alla tiroide di nuova diagnosi (noduli di Bethesda V e VI) con malattia localizzata. Il Centro endocrino dell'UCLA è un centro di riferimento terziario ad alto volume per pazienti con cancro alla tiroide, che esegue 300 operazioni alla tiroide all'anno. Di questi pazienti, circa 200 all'anno presentavano una malattia localizzata eleggibili per questo studio. Criteri di inclusione: pazienti di età pari o superiore a 18 anni, di lingua inglese, con una nuova diagnosi di cancro alla tiroide. Criteri di esclusione: pazienti con diffusione extra-tiroidea o con tumori di dimensioni superiori a 4 cm.

Raccolta dati. Ai pazienti arruolati nello studio verranno inviati i campioni di biopsia del nodulo tiroideo per l'analisi Thyroseq. Sulla base delle mutazioni riportate da Thyroseq (Figura 1), i pazienti saranno stratificati come a rischio basso, intermedio o alto. I pazienti a rischio intermedio verranno ulteriormente randomizzati alla lobectomia tiroidea o alla tiroidectomia totale, come spiegato nell'Obiettivo 2. Verranno monitorati i risultati dei pazienti, che saranno ulteriormente delineati nell'Obiettivo 3.

Studio di fattibilità. Per gli studi di fattibilità di studi di controllo randomizzati, si raccomanda una dimensione del campione compresa tra 24 e 50 pazienti.10 I ricercatori prevedono che un ostacolo al completamento dello studio sarà rappresentato dalla scarsa adesione allo studio, in particolare dalla randomizzazione del trattamento chirurgico nel gruppo a rischio intermedio. Se gli investigatori arruolano 100 pazienti con 50 pazienti randomizzati nel braccio dell'invenzione, gli investigatori prevedono un tasso di completamento del 75% delle valutazioni dello studio entro un intervallo di confidenza al 95% di +/- 12%. Pertanto, l'obiettivo di arruolamento dei ricercatori sarà di 120 pazienti per consentire un tasso di abbandono fino al 20%, di cui 50 randomizzati nel braccio di intervento. Gli endpoint principali delle misure di fattibilità includeranno: 1) numero di pazienti sottoposti a screening rispetto ai pazienti arruolati, 2) tasso di completamento dello studio e 3) tasso di abbandono.

Obiettivo 2. Determinare la percentuale di pazienti idonei da sottoporre a randomizzazione alla lobectomia tiroidea rispetto alla tiroidectomia totale e completare il trattamento assegnato. I pazienti con risultati dell'analisi molecolare a rischio intermedio verranno ulteriormente randomizzati all'intervento di cui sopra, per valutare l'entità ideale dell'intervento chirurgico in questa popolazione.

Caratteristiche del trattamento. I pazienti riceveranno la consueta consulenza, assistenza preoperatoria e postoperatoria per le rispettive operazioni. A coloro che si sottopongono a tiroidectomia totale verrà prescritta la sostituzione dell'ormone tiroideo in base al peso. Tutti i pazienti saranno seguiti mediante chirurgia endocrina ed endocrinologia per la gestione della funzione tiroidea e la sorveglianza del cancro.

Risultati di interesse. I risultati di interesse includono la percentuale di pazienti che 1) accettano la randomizzazione rispetto a quelli arruolati nello studio e 2) completano il trattamento come assegnato. Come accennato in precedenza, i ricercatori prevedono che il 50% dei pazienti arruolati accetterà la randomizzazione, con un tasso di abbandono del 20%.

Obiettivo 3. Determinare se i test molecolari preoperatori sono in grado di predire i risultati clinico-patologici postoperatori. I pazienti arruolati nello studio avranno i loro esiti clinici e patologici monitorati nel nostro database per valutare l'efficacia della stratificazione del rischio molecolare nel cancro della tiroide.

Creazione della banca dati. Tutti i dati postoperatori saranno ottenuti con la revisione della tabella. Gli esiti patologici di interesse includono la stadiazione TNM, l'evidenza di diffusione extratiroidea micro e macroscopica, il coinvolgimento linfonodale e caratteristiche patologiche ad alto rischio. I risultati clinici includono il tasso di conversione alla tiroidectomia completa in coloro che inizialmente sono stati sottoposti a lobectomia, i tassi di terapia con radioiodio postoperatorio e l'evidenza di recidiva sull'imaging o sui valori di laboratorio.

Efficacia della stratificazione del rischio molecolare. In definitiva, i ricercatori utilizzeranno l'analisi di regressione logistica multivariata per valutare la correlazione della stratificazione a rischio basso, intermedio e alto con gli esiti finali della patologia.