Biomarqueurs plasmatiques du métabolisme musculaire pendant l'exercice pour l'évaluation de la résistance à l'insuline chez les patients dialysés pour IRC (KREBSome-IRC)
Contribution des dosages plasmatiques des biomarqueurs du métabolisme musculaire pendant l'exercice à l'évaluation de la résistance à l'insuline chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse.
Cette étude comparative prospective, multicentrique, transversale et à mesures répétées a comparé les profils de réponse fonctionnelle et biochimique à l'exercice entre 2 groupes de patients atteints de maladies chroniques (patients dialysés atteints d'insuffisance rénale chronique et patients atteints du syndrome métabolique) et un groupe de sujets sains.
L'hypothèse est que l'ajout d'intermédiaires métaboliques plasmatiques associés aux troubles énergétiques liés à la résistance à l'insuline, améliorera la sensibilité de l'évaluation des anomalies du métabolisme oxydatif musculaire, telles que rapportées chez les sujets intolérants à l'exercice.
Ainsi, l'approche métabolomique au cours de l'exercice fournirait une « signature » biologique et fonctionnelle de l'insulinorésistance d'origine musculaire, discriminant les patients insulinorésistants, les sujets témoins sains et les patients dialysés, avec un profil métabolique à l'exercice se rapprochant de celui observé chez les sujets insulino-résistants. patients résistants. Une meilleure compréhension des anomalies métaboliques pourrait guider la rééducation musculaire.
Les participants seront invités à effectuer un test d'effort, avec plusieurs échantillons de sang prélevés à différentes intensités d'exercice.
Les chercheurs compareront le profil métabolique de trois groupes : les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, les patients atteints du syndrome métabolique et les sujets sains :
- Lactate ajusté en V'O2 au repos et pendant l'exercice
- La combinaison d'intermédiaires du métabolisme énergétique de l'exercice reflétant la résistance à l'insuline parmi les cofacteurs/substrats du cycle de Krebs, les cofacteurs/substrats de ß-oxydation, les acides aminés.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'insuffisance rénale chronique (ou IRC) est une maladie chronique nécessitant un remplacement terminal de la fonction rénale par une purification extra-rénale via hémodialyse (HD). Les patients atteints d’IRC sous dialyse souffrent de nombreuses comorbidités graves, limitant la possibilité d’une transplantation rénale.
Les troubles métaboliques sont nombreux et complexes : dyslipidémies, troubles phospho-calciques, troubles hormonaux et nutritionnels.
Chez ces patients, l’apparition d’une insulinorésistance est quasi systématique, mais son évaluation reste un défi. En fait, la méthode de dépistage classique connue sous le nom de HOMA-IR, utilisant la mesure simultanée des taux d’insuline et de glucose plasmatique, est grandement affectée par la dialyse et le moment de sa mise en œuvre. La méthode de référence connue sous le nom de clamp hyperinsulinémique-euglycémique est difficile à réaliser chez les patients MH.
Si la résistance à l’insuline est une condition réversible par l’activité physique dans les pathologies chroniques, l’absence de méthode d’évaluation validée de l’IRC en HD représente une opportunité manquée de prévention en IRC, à l’heure où se développent des programmes de rééducation musculaire en IRC.
De plus, la résistance à l'insuline est associée à un dysfonctionnement des muscles striés squelettiques chez les patients atteints d'IRC et constitue une autre comorbidité majeure chez ces patients, car les muscles striés squelettiques sont le principal tissu utilisant le glucose en réponse à l'insuline. L’équipe de recherche a montré que les dysfonctionnements musculaires associant une diminution de la force musculaire et/ou une atrophie musculaire sont un facteur de morbi-mortalité chez les patients dialysés. Enfin, des anomalies moléculaires associent un basculement des fibres musculaires vers les fibres glycolytiques et des anomalies mitochondriales évoquant fortement un dysfonctionnement énergétique.
Dans une étude préliminaire, l'équipe de recherche a pu démontrer chez des patients dialysés une altération du métabolisme énergétique, comparable à une perte de « flexibilité métabolique », imitant celle observée chez les patients insulinorésistants sans dysfonctionnement rénal. Une meilleure compréhension des composantes des anomalies énergétiques et de la résistance à l’insuline pourrait guider les protocoles de rééducation musculaire et prévenir les complications associées à la résistance à l’insuline.
Actuellement, la seule méthode valide et non invasive utilisée en pratique clinique pour démontrer une altération du métabolisme oxydatif musculaire est la mesure du taux d'utilisation des glucides/lipides lors d'un test d'effort. Ce « test d'effort métabolique » permet de déterminer le point d'utilisation maximale des lipides (LIPOXMAX), marqueur de référence actuel du métabolisme musculaire lors de l'effort.
Néanmoins, LIPOXMAX ne peut à lui seul permettre de comprendre les anomalies métaboliques sous-jacentes dans les voies énergétiques, et le dosage de différents métabolites musculaires libérés dans le plasma pendant l'exercice (et leur combinaison) est récemment apparu comme une évaluation spécifique et précoce de la résistance à l'insuline.
En particulier, des paramètres tels que le lactate ou le pyruvate mesurés dans le plasma au repos ont été positivement corrélés à l'indice HOMA-IR et associés à un risque accru de développer un diabète de type 2. Pendant l'exercice (test d'effort métabolique), les taux de lactate chez les patients insulino-résistants diffèrent de ceux des témoins sains.
Compte tenu des anomalies du métabolisme musculaire oxydatif chez les patients atteints d'IRC et insulinorésistants, la mesure du lactate au repos et à l'effort, ajusté à la V'O2, pourrait révéler un profil permettant de distinguer les patients atteints d'IRC et insulinorésistants des sujets témoins sains. .
Avec l'ajout d'intermédiaires métaboliques plasmatiques associés aux troubles énergétiques liés à la résistance à l'insuline, les enquêteurs émettent l'hypothèse que leur mesure pendant l'exercice améliorera la sensibilité de l'évaluation des anomalies du métabolisme oxydatif musculaire, telles que rapportées chez les sujets intolérants à l'exercice.
L'approche métabolomique pendant l'exercice fournirait une « signature » biologique et fonctionnelle de la résistance à l'insuline d'origine musculaire chez les patients hémodialysés. Une meilleure compréhension des anomalies métaboliques pourrait guider la rééducation musculaire.
Cette étude comparative prospective, transversale et à mesures répétées comparant les profils de réponse fonctionnelle et biochimique à l'exercice entre 2 groupes de patients atteints de maladies chroniques et un groupe de sujets sains.
Cette comparaison des métabolismes des 3 groupes est analysée à partir de prélèvements plasmatiques répétés à différentes intensités d'effort.
- Lactate plasmatique ajusté à V'O2 (rapport) au repos et à l'exercice.
- Profil métabolique ajusté en fonction de V'O2 au repos et pendant l'exercice grâce à une combinaison d'intermédiaires du métabolisme énergétique de l'exercice basés sur des métabolites candidats avec un coefficient de corrélation significatif > 0,7 par rapport à LIPOXmax et/ou HOMA-IR, parmi les suivants :
- Cofacteurs/substrats du cycle de Krebs (lactate, pyruvate, malate, citrate, succinate, fumarate et alpha-cétoglutarate)
- Cofacteurs/substrats de ß-oxydation (acides gras libres, profil acyl-carnitine, bêta-hydroxybutyrate, acétoacétate)
- Profil d'acides aminés
- Profil d'acylcarnitine
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: GRILLET Pierre-Edouard, Pharma D. PhD
- Numéro de téléphone: +33 04 67 33 63 81
- E-mail: pe-grillet@chu-montpellier.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: FARES GOUZI, MD PhD
Lieux d'étude
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Montpellier, France, 34295
- Recrutement
- Montpellier University Hospital
-
Contact:
- Farès GOUZI, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 467 335 908
- E-mail: f-gouzi@chu-montpellier.fr
-
Contact:
- Farès GOUZI
-
Montpellier, France, 34295
- Recrutement
- AIDER Santé Fondation Charles Mion Montpellier, site Lapeyronie
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Contact:
- Jean-Paul CRISTOL, Prof
- Numéro de téléphone: +33(0)4 67 33 83 15
- E-mail: jp-cristol@chu-montpellier.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Groupe 1 : Sujets sains :
- Femmes ménopausées de 40 à 75 ans ou hommes de 40 à 75 ans
- Aucune maladie chronique ni traitement
- IMC <30 kg/m², ou
- Glycémie à jeun < 1,10 g/dL
Groupe 2 : patients atteints du syndrome métabolique
- Femmes ménopausées de 40 à 75 ans ou hommes de 40 à 75 ans
- Syndrome métabolique tel que défini par la Fédération internationale du diabète (FID 2006)5
- IMC <30 kg/m² et tour de taille >80 cm pour les femmes et >94 cm pour les hommes
- Résistance à l'insuline définie par HOMA-IR>2,4
Groupe 3 : patients dialysés pour IRC
- Non diabétiques
- Femmes ménopausées de 40 à 75 ans et hommes de 40 à 75 ans
- IMC <30 kg/m².
- Patients atteints d'insuffisance rénale chronique sous dialyse - stable sous HD depuis plus de 3 mois
Les patients et les sujets sains seront appariés sur l'âge (+/-3 ans) et le sexe
Critère d'exclusion:
- Pathologie non stabilisée incompatible avec l'exercice physique
- Programme continu de rééducation physique
- Complémentation nutritionnelle dans les 4 semaines précédant l'étude (antioxydants, vitamines, etc.)
- Traitement influençant la fonction mitochondriale (metformine, statine, etc.)
- Défaut d’obtention d’un consentement éclairé écrit après un délai de réflexion
- Sujet non affilié à un régime de sécurité sociale, ou ne bénéficiant pas d'un tel régime.
- Personne protégée par la loi (sous tutelle ou curatelle)
- Patient privé de liberté
- Patient diabétique
- Dyslipidémie familiale
- Les participants ayant atteint le montant maximum de compensation pour leur participation à des projets de recherche
- Personne sous soins psychiatriques
- Personne participant à un autre projet de recherche avec une période d'exclusion encore en cours.
- Handicapé mental, démence, analphabète, barrière de la langue avec incapacité à comprendre le but et la méthodologie de l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Des bénévoles en bonne santé
Participants volontaires sans maladie chronique âgés de 40 à 75 ans souhaitant participer à l'étude et bénéficier d'une épreuve d'effort.
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Test d'effort "métabolique" sur cycloergomètre avec mesure de gaz.
Les échanges gazeux (V'O2 et V'CO2) seront mesurés cycle par cycle à l'aide d'un analyseur de gaz connecté à un débitmètre. Les mesures seront effectuées toutes les 6 minutes, au repos et à l'effort sur cycloergomètre, en cinq périodes de 6 minutes. par incréments, correspondant à des intensités de 0% (repos), 20%, 30%, 40%, 50 et 60% de la puissance maximale estimée du sujet, pour une durée totale d'environ 45 minutes.
Un cathéter sera placé dans une veine de l'avant-bras pour prélever des échantillons de sang au repos et à la fin de l'épreuve d'effort en 5 étapes. Temps d’échantillonnage synchronisés avec les mesures des tests de résistance
mesure de données anthropométriques (poids, taille, tour de taille).
l'impédancemétrie permettra d'analyser la composition corporelle en plaçant des électrodes de surface sur le corps.
Le participant sera allongé sur une table d'examen et devra rester au repos pendant 5 minutes.
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Comparateur actif: Patients atteints du syndrome métabolique
Patients âgés de 40 à 75 ans atteints du syndrome métabolique subissant une évaluation fonctionnelle dans le service de physiologie.
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Test d'effort "métabolique" sur cycloergomètre avec mesure de gaz.
Les échanges gazeux (V'O2 et V'CO2) seront mesurés cycle par cycle à l'aide d'un analyseur de gaz connecté à un débitmètre. Les mesures seront effectuées toutes les 6 minutes, au repos et à l'effort sur cycloergomètre, en cinq périodes de 6 minutes. par incréments, correspondant à des intensités de 0% (repos), 20%, 30%, 40%, 50 et 60% de la puissance maximale estimée du sujet, pour une durée totale d'environ 45 minutes.
Un cathéter sera placé dans une veine de l'avant-bras pour prélever des échantillons de sang au repos et à la fin de l'épreuve d'effort en 5 étapes. Temps d’échantillonnage synchronisés avec les mesures des tests de résistance
mesure de données anthropométriques (poids, taille, tour de taille).
l'impédancemétrie permettra d'analyser la composition corporelle en plaçant des électrodes de surface sur le corps.
Le participant sera allongé sur une table d'examen et devra rester au repos pendant 5 minutes.
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Expérimental: Patients dialysés pour IRC
Patients insuffisants rénaux chroniques sous dialyse, hémodialyse stable depuis plus de 3 mois
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Test d'effort "métabolique" sur cycloergomètre avec mesure de gaz.
Les échanges gazeux (V'O2 et V'CO2) seront mesurés cycle par cycle à l'aide d'un analyseur de gaz connecté à un débitmètre. Les mesures seront effectuées toutes les 6 minutes, au repos et à l'effort sur cycloergomètre, en cinq périodes de 6 minutes. par incréments, correspondant à des intensités de 0% (repos), 20%, 30%, 40%, 50 et 60% de la puissance maximale estimée du sujet, pour une durée totale d'environ 45 minutes.
Un cathéter sera placé dans une veine de l'avant-bras pour prélever des échantillons de sang au repos et à la fin de l'épreuve d'effort en 5 étapes. Temps d’échantillonnage synchronisés avec les mesures des tests de résistance
mesure de données anthropométriques (poids, taille, tour de taille).
l'impédancemétrie permettra d'analyser la composition corporelle en plaçant des électrodes de surface sur le corps.
Le participant sera allongé sur une table d'examen et devra rester au repos pendant 5 minutes.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Comparez le profil de lactate plasmatique ajusté en fonction de V'O2 au repos et pendant l'exercice (test d'effort métabolique), entre les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, les patients atteints du syndrome métabolique et les sujets sains.
Délai: Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Les mesures seront prises toutes les 6 minutes, au repos et pendant l'exercice sur un cycloergomètre, correspondant à des intensités de 0% (repos) 20%, 30%, 40%, 50 et 60% de la puissance maximale estimée du sujet. La mesure des échanges gazeux (V'O2 et V'CO2 (millilitre par minute mL/min)) sera réalisée cycle par cycle à l'aide d'un analyseur de gaz connecté à un débitmètre. L'intensité correspondant au taux d'oxydation maximale des lipides sera définie comme LIPOXMAX, et sera exprimée en Watts (W), et en % du VO2max théorique. Les taux d’oxydation des glucides (G) et des lipides (L) seront calculés comme suit :
Prélèvement de sang à différents niveaux sur un cathéter veineux périphérique synchronisé avec les mesures des tests d'effort. Une comparaison sera faite sur la base d'une analyse de variance par ANOVA aller simple après vérification des conditions d'application ou d'un test de rang par analyse via Kruskal-Wallis. |
Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Comparez entre les 3 groupes leur profil métabolique (cofacteurs/substrats du cycle de Krebs) ajusté à la V'O2 au repos et à l'exercice.
Délai: Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Test d'effort "Métabolique" sur cycloergomètre avec mesure de gaz et prélèvement veineux périphérique à différentes intensités. Le score HOMA-IR (homéostatique modèle d'évaluation de la résistance à l'insuline) est calculé en utilisant la mesure simultanée des taux d'insuline et de glucose plasmatique, un score supérieur à 2,4 est un diagnostic de résistance à l'insuline. Une combinaison d'intermédiaires du métabolisme énergétique de l'exercice basée sur des métabolites candidats avec un coefficient de corrélation significatif > 0,7 par rapport à LIPOXmax et/ou HOMA-IR, parmi les cofacteurs/substrats du cycle de Krebs suivants : lactate, pyruvate, malate, citrate, succinate, fumarate et alpha-cétoglutarate Les corrélations seront caractérisées par le test de corrélation de Pearson (corrélation considérée comme significative pour les coefficients >0,7). Une analyse de régression logistique sera utilisée pour caractériser la résistance à l'insuline dans les différents groupes sur la base des données collectées. |
Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Comparez entre les 3 groupes leur profil métabolique (cofacteurs/substrats de ß-oxydation) ajusté à la V'O2 au repos et à l'effort.
Délai: Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Test d'effort "Métabolique" sur cycloergomètre avec mesure de gaz et prélèvement veineux périphérique à différentes intensités. Le score HOMA-IR (homéostatique modèle d'évaluation de la résistance à l'insuline) est calculé en utilisant la mesure simultanée des taux d'insuline et de glucose plasmatique, un score supérieur à 2,4 est un diagnostic de résistance à l'insuline. Une combinaison d'intermédiaires du métabolisme énergétique de l'exercice basée sur des métabolites candidats avec un coefficient de corrélation significatif >0,7 par rapport à LIPOXmax et/ou HOMA-IR, parmi les cofacteurs/substrats de ß-oxydation suivants : acides gras libres, profil acyl-carnitine, bêta- hydroxybutyrate, acétoacétate Les corrélations seront caractérisées par le test de corrélation de Pearson (corrélation considérée comme significative pour les coefficients >0,7). Une analyse de régression logistique sera utilisée pour caractériser la résistance à l'insuline dans les différents groupes sur la base des données collectées. |
Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Comparez entre les 3 groupes leur profil métabolique (acides aminés) ajusté à la V'O2 au repos et à l'effort.
Délai: Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Test d'effort "Métabolique" sur cycloergomètre avec mesure de gaz et prélèvement veineux périphérique à différentes intensités. Le score HOMA-IR (homéostatique modèle d'évaluation de la résistance à l'insuline) est calculé en utilisant la mesure simultanée des taux d'insuline et de glucose plasmatique, un score supérieur à 2,4 est un diagnostic de résistance à l'insuline. Une combinaison d'intermédiaires du métabolisme énergétique de l'exercice basée sur des métabolites candidats avec un coefficient de corrélation significatif > 0,7 par rapport à LIPOXmax et/ou HOMA-IR, parmi les acides aminés suivants. Les corrélations seront caractérisées par le test de corrélation de Pearson (corrélation considérée comme significative pour les coefficients >0,7). Une analyse de régression logistique sera utilisée pour caractériser la résistance à l'insuline dans les différents groupes sur la base des données collectées. |
Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Comparez entre les 3 groupes leur profil métabolique (profils acyl-carnitine) ajusté à la V'O2 au repos et à l'effort.
Délai: Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Test d'effort "Métabolique" sur cycloergomètre avec mesure de gaz et prélèvement veineux périphérique à différentes intensités. Le score HOMA-IR (homéostatique modèle d'évaluation de la résistance à l'insuline) est calculé en utilisant la mesure simultanée des taux d'insuline et de glucose plasmatique, un score supérieur à 2,4 est un diagnostic de résistance à l'insuline. Une combinaison d'intermédiaires du métabolisme énergétique de l'exercice basée sur des métabolites candidats avec un coefficient de corrélation significatif > 0,7 par rapport à LIPOXmax et/ou HOMA-IR, parmi les profils d'acyl-carnitine suivants Les corrélations seront caractérisées par le test de corrélation de Pearson (corrélation considérée comme significative pour les coefficients >0,7). Une analyse de régression logistique sera utilisée pour caractériser la résistance à l'insuline dans les différents groupes sur la base des données collectées. |
Ligne de base (repos), 6, 12, 18, 24, 30 minutes
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Anthropométrie Comparaison entre les 3 groupes
Délai: Ligne de base (repos)
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calcul de l'IMC avec la mesure du poids (en kilogrammes Kg) et de la taille (en centimètres cm).
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Ligne de base (repos)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: GRILLET Pierre-Edouard, Pharma D. PhD, University Hospital, Montpellier
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- RECHMPL22_0505
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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