Biomarcadores plasmáticos do metabolismo muscular durante o exercício para avaliação da resistência à insulina em pacientes em diálise com DRC (KREBSome-IRC)

A insuficiência renal crônica (ou DRC) é uma doença crônica que requer substituição em estágio terminal da função renal por purificação extra-renal via hemodiálise (HD). Pacientes com DRC em diálise sofrem de inúmeras comorbidades graves, limitando a possibilidade de transplante renal.

As deficiências metabólicas são numerosas e complexas: dislipidemia, distúrbios fosfocálcicos, distúrbios hormonais e nutricionais.

Nestes pacientes, o aparecimento de resistência à insulina é praticamente sistemático, mas a sua avaliação continua a ser um desafio. Na verdade, o método clássico de triagem conhecido como HOMA-IR, que utiliza medição simultânea dos níveis de insulina e glicose plasmática, é muito afetado pela diálise e pelo momento de sua implementação. O método de referência conhecido como clamp euglicêmico hiperinsulinêmico é difícil de realizar em pacientes em HD.

Embora a resistência à insulina seja uma condição que pode ser revertida pela atividade física em patologias crónicas, a ausência de um método de avaliação validado para a DRC na DH representa uma oportunidade perdida para a prevenção da DRC, numa altura em que programas de reabilitação muscular estão a desenvolver-se na DRC.

Além disso, a resistência à insulina está associada à disfunção do músculo estriado esquelético em pacientes com DRC e constitui outra comorbidade importante nesses pacientes, uma vez que o músculo estriado esquelético é o principal tecido que utiliza glicose em resposta à insulina. A equipe de pesquisa demonstrou que disfunções musculares associadas à redução da força muscular e/ou atrofia muscular são um fator de morbimortalidade em pacientes em diálise. Finalmente, anormalidades moleculares associam uma mudança de fibras musculares em direção a fibras glicolíticas e anormalidades mitocondriais, sugerindo fortemente uma disfunção energética.

Num estudo preliminar, a equipa de investigação conseguiu demonstrar em pacientes em diálise uma alteração no metabolismo energético, comparável a uma perda de “flexibilidade metabólica”, mimetizando a observada em pacientes resistentes à insulina sem disfunção renal. Uma melhor compreensão dos componentes das anomalias energéticas e da resistência à insulina poderia orientar os protocolos de reabilitação muscular e prevenir complicações associadas à resistência à insulina.

Atualmente, o único método válido e não invasivo utilizado na prática clínica para demonstrar o comprometimento do metabolismo oxidativo muscular é a medição da taxa de utilização de carboidratos/lipídios durante um teste de exercício. Este “teste de estresse metabólico” permite determinar o ponto de utilização lipídica máxima (LIPOXMAX), atual marcador de referência do metabolismo muscular durante o exercício.

No entanto, o LIPOXMAX por si só não pode fornecer uma compreensão das anormalidades metabólicas subjacentes nas vias energéticas, e o ensaio de diferentes metabólitos musculares liberados no plasma durante o exercício (e sua combinação) emergiu recentemente como uma avaliação específica e precoce da resistência à insulina.

Em particular, parâmetros como o lactato ou o piruvato medidos no plasma em repouso foram positivamente correlacionados com o índice HOMA-IR e associados a um risco aumentado de desenvolver diabetes tipo 2. Durante o exercício (teste de estresse metabólico), os níveis de lactato em pacientes resistentes à insulina diferem daqueles de controles saudáveis.

Tendo em vista as anormalidades do metabolismo muscular oxidativo em pacientes com DRC e resistentes à insulina, a medição do lactato em repouso e durante o exercício, ajustado para V'O2, poderia revelar um perfil que permite a discriminação de pacientes com DRC e resistentes à insulina de indivíduos saudáveis ​​de controle .

Com a adição de intermediários metabólicos plasmáticos associados a distúrbios energéticos ligados à resistência à insulina, os investigadores levantam a hipótese de que sua medição durante o exercício melhorará a sensibilidade da avaliação de anormalidades do metabolismo oxidativo muscular, conforme relatado em indivíduos intolerantes ao exercício.

A abordagem metabolômica durante o exercício forneceria uma “assinatura” biológica e funcional da resistência à insulina induzida por músculos em pacientes em hemodiálise. Uma melhor compreensão das anormalidades metabólicas poderia orientar a reabilitação muscular.

Este estudo comparativo prospectivo, transversal e de medidas repetidas comparando perfis de resposta funcional e bioquímica ao exercício entre 2 grupos de pacientes com doenças crônicas e um grupo de indivíduos saudáveis.

Esta comparação dos metabolismos dos 3 grupos é analisada utilizando amostras repetidas de plasma em diferentes intensidades de esforço.

• Lactato plasmático ajustado ao V'O2 (proporção) em repouso e durante o exercício.
• Perfil metabólico ajustado pelo V'O2 em repouso e durante o exercício através de uma combinação de intermediários do metabolismo energético do exercício com base em metabólitos candidatos com um coeficiente de correlação significativo >0,7 em comparação com LIPOXmax e/ou HOMA-IR, entre os seguintes:
• Cofatores/substratos do ciclo de Krebs (lactato, piruvato, malato, citrato, succinato, fumarato e alfa-cetoglutarato)
• Cofatores/substratos de ß-oxidação (ácidos graxos livres, perfil de acil-carnitina, beta-hidroxibutirato, acetoacetato)
• Perfil de aminoácidos
• Perfil de acil carnitina