Plazmatické biomarkery svalového metabolismu během cvičení k hodnocení inzulinové rezistence u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na dialýze (KREBSome-IRC)

Chronické selhání ledvin (nebo CKD) je chronické onemocnění vyžadující náhradu renálních funkcí v konečném stádiu extrarenální purifikací prostřednictvím hemodialýzy (HD). Dialyzovaní pacienti s CKD trpí četnými závažnými komorbiditami, které omezují možnost transplantace ledviny.

Metabolické poruchy jsou četné a komplexní: dyslipidemie, poruchy fosfo-kalcia, hormonální poruchy a poruchy výživy.

U těchto pacientů je nástup inzulinové rezistence prakticky systematický, ale jeho hodnocení zůstává výzvou. Ve skutečnosti je klasická screeningová metoda známá jako HOMA-IR, využívající současné měření hladin inzulínu a glukózy v plazmě, značně ovlivněna dialýzou a načasováním její realizace. Referenční metoda známá jako hyperinzulinemicko-euglykemická svorka je u HD pacientů obtížně proveditelná.

Zatímco inzulinová rezistence je stav, který lze zvrátit fyzickou aktivitou u chronických patologií, absence ověřené metody hodnocení CKD u HD představuje promarněnou příležitost prevence u CKD v době, kdy se u CKD rozvíjejí programy svalové rehabilitace.

Kromě toho je inzulínová rezistence spojena s dysfunkcí kosterního příčně pruhovaného svalstva u pacientů s CKD a představuje další hlavní komorbiditu u těchto pacientů, protože kosterní příčně pruhovaný sval je hlavní tkání využívající glukózu v reakci na inzulín. Výzkumný tým prokázal, že svalové dysfunkce spojené se sníženou svalovou silou a/nebo svalovou atrofií jsou faktorem morbiální úmrtnosti u dialyzovaných pacientů. Konečně, molekulární abnormality spojují přepnutí svalových vláken směrem ke glykolytickým vláknům a mitochondriální abnormality silně svědčící pro energetickou dysfunkci.

V předběžné studii byl výzkumný tým schopen prokázat u dialyzovaných pacientů změnu energetického metabolismu, srovnatelnou se ztrátou „metabolické flexibility“, napodobující tu, která byla pozorována u pacientů rezistentních na inzulín bez renální dysfunkce. Lepší pochopení složek energetických anomálií a inzulínové rezistence by mohlo vést k protokolům svalové rehabilitace a předejít komplikacím spojeným s inzulínovou rezistencí.

V současné době je jedinou platnou, neinvazivní metodou používanou v klinické praxi k průkazu poškození svalového oxidačního metabolismu měření míry využití sacharidů/lipidů během zátěžového testu. Tento „metabolický zátěžový test“ umožňuje určit bod maximálního využití lipidů (LIPOXMAX), aktuální referenční marker svalového metabolismu při zátěži.

Nicméně samotný LIPOXMAX nemůže poskytnout pochopení základních metabolických abnormalit v energetických drahách a stanovení různých svalových metabolitů uvolněných do plazmy během cvičení (a jejich kombinace) se nedávno objevilo jako specifické a včasné hodnocení inzulinové rezistence.

Zejména parametry jako laktát nebo pyruvát měřené v klidové plazmě pozitivně korelovaly s indexem HOMA-IR a byly spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje diabetu 2. typu. Během cvičení (metabolický zátěžový test) se hladiny laktátu u pacientů rezistentních na inzulín liší od hodnot u zdravých kontrol.

S ohledem na abnormality oxidativního svalového metabolismu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a pacientů s rezistencí na inzulín by měření laktátu v klidu a během cvičení, upravené pro V'O2, mohlo odhalit profil umožňující rozlišení pacientů s chronickým onemocněním ledvin a pacientů s rezistencí na inzulín od zdravých kontrolních subjektů .

S přidáním plazmatických metabolických meziproduktů spojených s energetickými poruchami spojenými s inzulinovou rezistencí vědci předpokládají, že jejich měření během cvičení zlepší senzitivitu hodnocení abnormalit svalového oxidačního metabolismu, jak bylo hlášeno u subjektů netolerujících zátěž.

Metabolomický přístup během cvičení by poskytl biologický a funkční „podpis“ svalově indukované inzulínové rezistence u hemodialyzovaných pacientů. Lepší pochopení metabolických abnormalit by mohlo vést k rehabilitaci svalů.

Tato prospektivní průřezová srovnávací studie s opakovanými měřeními porovnávající profily funkční a biochemické odpovědi na cvičení mezi 2 skupinami chronicky nemocných pacientů a skupinou zdravých subjektů.

Toto srovnání metabolismu 3 skupin je analyzováno pomocí opakovaného odběru vzorků plazmy při různých intenzitách úsilí.

• Plazmatický laktát upraven na V'O2 (poměr) v klidu a během cvičení.
• Metabolický profil upravený na V'O2 v klidu a během cvičení prostřednictvím kombinace meziproduktů energetického metabolismu při cvičení založených na kandidátských metabolitech s významným korelačním koeficientem >0,7 ve srovnání s LIPOXmax a/nebo HOMA-IR, mezi následujícími:
• Kofaktory/substráty Krebsova cyklu (laktát, pyruvát, malát, citrát, sukcinát, fumarát a alfa-cetoglutarát)
• ß-oxidační kofaktory/substráty (volné mastné kyseliny, acyl-karnitinový profil, beta-hydroxybutyrát, acetoacetát)
• Profil aminokyselin
• Profil acylkarnitinu