Biomarkery osoczowe metabolizmu mięśni podczas wysiłku fizycznego w celu oceny insulinooporności u pacjentów dializowanych z przewlekłą chorobą nerek (KREBSome-IRC)

Przewlekła niewydolność nerek (CKD) to przewlekła choroba wymagająca schyłkowego zastąpienia czynności nerek przez pozanerkowe oczyszczanie za pomocą hemodializy (HD). Dializowani pacjenci z PChN cierpią na liczne poważne choroby współistniejące, ograniczające możliwość przeszczepienia nerki.

Zaburzenia metaboliczne są liczne i złożone: dyslipidemia, zaburzenia fosfo-wapniowe, zaburzenia hormonalne i żywieniowe.

U tych pacjentów wystąpienie insulinooporności jest praktycznie systematyczne, lecz jej ocena pozostaje wyzwaniem. Tak naprawdę na klasyczną metodę przesiewową znaną jako HOMA-IR, wykorzystującą równoczesny pomiar poziomu insuliny i glukozy w osoczu, duży wpływ ma dializa i czas jej wdrożenia. Metoda referencyjna, zwana klamrą hiperinsulinemiczno-euglikemiczną, jest trudna do stosowania u pacjentów z HD.

Chociaż insulinooporność jest stanem, który w przypadku przewlekłych patologii może zostać cofnięty przez aktywność fizyczną, brak potwierdzonej metody oceny PChN w HD oznacza straconą szansę na zapobieganie PChN w czasie, gdy rozwijają się programy rehabilitacji mięśni w PChN.

Co więcej, insulinooporność jest powiązana z dysfunkcją mięśni prążkowanych szkieletowo u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i stanowi kolejną poważną chorobę współistniejącą u tych pacjentów, ponieważ mięśnie prążkowane szkieletowe są główną tkanką wykorzystującą glukozę w odpowiedzi na insulinę. Zespół badawczy wykazał, że dysfunkcje mięśni związane ze zmniejszoną siłą mięśni i/lub atrofią mięśni są czynnikiem śmiertelności śmiertelnej u pacjentów dializowanych. Wreszcie, nieprawidłowości molekularne wiążą się z przesunięciem włókien mięśniowych w stronę włókien glikolitycznych, a nieprawidłowości mitochondrialne silnie sugerują dysfunkcję energetyczną.

We wstępnym badaniu zespołowi badawczemu udało się wykazać u pacjentów dializowanych zmianę w metabolizmie energetycznym porównywalną do utraty „elastyczności metabolicznej”, naśladującą tę obserwowaną u pacjentów opornych na insulinę bez dysfunkcji nerek. Lepsze zrozumienie składników anomalii energetycznych i insulinooporności mogłoby pomóc w opracowaniu protokołów rehabilitacji mięśni i zapobiec powikłaniom związanym z insulinoopornością.

Obecnie jedyną ważną, nieinwazyjną metodą stosowaną w praktyce klinicznej w celu wykazania upośledzenia metabolizmu oksydacyjnego mięśni jest pomiar stopnia wykorzystania węglowodanów/lipidów podczas próby wysiłkowej. Ten „test obciążenia metabolicznego” umożliwia określenie punktu maksymalnego wykorzystania lipidów (LIPOXMAX), aktualnego markera referencyjnego metabolizmu mięśni podczas wysiłku.

Niemniej jednak sam LIPOXMAX nie jest w stanie zapewnić zrozumienia podstawowych nieprawidłowości metabolicznych na szlakach energetycznych, a oznaczenie różnych metabolitów mięśniowych uwalnianych do osocza podczas ćwiczeń (oraz ich kombinacji) okazało się ostatnio specyficzną i wczesną oceną insulinooporności.

W szczególności parametry takie jak mleczan czy pirogronian mierzone w osoczu w spoczynku zostały dodatnio skorelowane ze wskaźnikiem HOMA-IR i powiązane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 2. Podczas wysiłku fizycznego (test wysiłkowy metaboliczny) poziom mleczanu u pacjentów z insulinoopornością różni się od poziomu mleczanu u zdrowych osób w grupie kontrolnej.

Biorąc pod uwagę nieprawidłowości w oksydacyjnym metabolizmie mięśni u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i pacjentów z insulinoopornością, pomiar mleczanu w spoczynku i podczas wysiłku, skorygowany o V'O2, mógłby ujawnić profil umożliwiający odróżnienie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i pacjentów z insulinoopornością od zdrowych osób z grupy kontrolnej. .

Po dodaniu półproduktów metabolicznych w osoczu związanych z zaburzeniami energii związanymi z insulinoopornością badacze stawiają hipotezę, że ich pomiar podczas ćwiczeń poprawi czułość oceny nieprawidłowości metabolizmu oksydacyjnego w mięśniach, jak zgłaszano u osób nietolerujących wysiłku fizycznego.

Podejście metabolomiczne podczas ćwiczeń zapewniłoby biologiczną i funkcjonalną „sygnaturę” indukowanej przez mięśnie insulinooporności u pacjentów poddawanych hemodializie. Lepsze zrozumienie nieprawidłowości metabolicznych może pomóc w rehabilitacji mięśni.

To prospektywne, przekrojowe, powtarzalne badanie porównawcze, porównujące profile odpowiedzi funkcjonalnej i biochemicznej na ćwiczenia pomiędzy 2 grupami pacjentów przewlekle chorych i grupą osób zdrowych.

To porównanie metabolizmu 3 grup analizowano stosując wielokrotne pobieranie próbek osocza przy różnej intensywności wysiłku.

• Mleczan w osoczu dostosowany do V'O2 (stosunek) w spoczynku i podczas wysiłku.
• Profil metaboliczny dostosowany do V'O2 w spoczynku i podczas wysiłku poprzez kombinację półproduktów metabolizmu energetycznego podczas wysiłku w oparciu o kandydujące metabolity ze znaczącym współczynnikiem korelacji > 0,7 w porównaniu z LIPOXmax i/lub HOMA-IR, spośród następujących:
• Kofaktory/substraty cyklu Krebsa (mleczan, pirogronian, jabłczan, cytrynian, bursztynian, fumaran i alfa-cetoglutaran)
• Kofaktory/substraty β-oksydacji (wolne kwasy tłuszczowe, profil acylokarnitynowy, beta-hydroksymaślan, acetooctan)
• Profil aminokwasowy
• Profil acylokarnityny