Plasmabiomarkörer för muskelmetabolism under träning för att bedöma insulinresistens hos CKD-dialyspatienter (KREBSome-IRC)

Kronisk njursvikt (eller CKD) är en kronisk sjukdom som kräver ersättning i slutskedet av njurfunktionen genom extrarenal rening via hemodialys (HD). CKD-patienter i dialys lider av många allvarliga komorbiditeter, vilket begränsar möjligheten till njurtransplantation.

Metaboliska störningar är många och komplexa: dyslipidemi, fosfokalciumrubbningar, hormonella och näringsmässiga störningar.

Hos dessa patienter är uppkomsten av insulinresistens praktiskt taget systematiskt, men dess bedömning är fortfarande en utmaning. Faktum är att den klassiska screeningmetoden känd som HOMA-IR, som använder samtidig mätning av insulin- och plasmaglukosnivåer, påverkas kraftigt av dialys och tidpunkten för dess implementering. Referensmetoden som kallas hyperinsulinemisk-euglykemisk klämma är svår att utföra hos HD-patienter.

Medan insulinresistens är ett tillstånd som kan vändas genom fysisk aktivitet vid kroniska patologier, representerar frånvaron av en validerad bedömningsmetod för CKD i HD en missad möjlighet till förebyggande av CKD, i en tid då muskelrehabiliteringsprogram utvecklas vid CKD.

Dessutom är insulinresistens associerad med skelettstrimmig muskeldysfunktion hos CKD-patienter, och utgör en annan viktig samsjuklighet hos dessa patienter, eftersom skelettstrimmig muskel är den huvudsakliga vävnaden som använder glukos som svar på insulin. Forskargruppen har visat att muskeldysfunktioner som associerar minskad muskelstyrka och/eller muskelatrofi är en morbi-dödlighetsfaktor hos dialyspatienter. Slutligen associerar molekylära abnormiteter en byte av muskelfibrer mot glykolytiska fibrer och mitokondriella abnormiteter som starkt tyder på en energidysfunktion.

I en preliminär studie kunde forskargruppen påvisa hos dialyspatienter en förändring i energimetabolismen, jämförbar med en förlust av "metabolisk flexibilitet", som efterliknar den som observerats hos insulinresistenta patienter utan njurfunktion. En bättre förståelse av komponenterna i energianomalier och insulinresistens kan vägleda muskelrehabiliteringsprotokoll och förhindra komplikationer i samband med insulinresistens.

För närvarande är den enda giltiga, icke-invasiva metoden som används i klinisk praxis för att påvisa försämring av muskulär oxidativ metabolism mätningen av kolhydrat-/lipidutnyttjandegraden under ett träningstest. Detta "metaboliska stresstest" gör det möjligt att bestämma punkten för maximalt lipidutnyttjande (LIPOXMAX), den aktuella referensmarkören för muskelmetabolism under träning.

Ändå kan LIPOXMAX inte ensamt ge en förståelse för underliggande metabola abnormiteter i energivägar, och analysen av olika muskelmetaboliter som frigörs i plasma under träning (och deras kombination) har nyligen dykt upp som en specifik och tidig bedömning av insulinresistens.

Speciellt parametrar som laktat eller pyruvat uppmätt i plasma i vila har korrelerats positivt med HOMA-IR-index och associerats med en ökad risk att utveckla typ 2-diabetes. Under träning (metaboliskt stresstest) skiljer sig laktatnivåerna hos insulinresistenta patienter från dem hos friska kontroller.

Med tanke på avvikelserna i den oxidativa muskelmetabolismen hos patienter med kronisk nyrekreatur och insulinresistenta patienter, kan mätningen av laktat i vila och under träning, justerat för V'O2, avslöja en profil som gör det möjligt att särskilja kroniska kroniska sjukdomar och insulinresistenta patienter från friska kontrollpersoner .

Med tillägg av plasmametaboliska intermediärer associerade med energistörningar kopplade till insulinresistens, antar forskarna att deras mätning under träning kommer att förbättra känsligheten för bedömningen av muskeloxidativa metabolismavvikelser, som rapporterats hos träningsintoleranta försökspersoner.

Det metabolomiska tillvägagångssättet under träning skulle ge en biologisk och funktionell "signatur" av muskelinducerad insulinresistens hos hemodialyspatienter. En bättre förståelse av metabola avvikelser kan vägleda muskelrehabilitering.

Denna prospektiva, tvärsnittsstudie med upprepade mätningar som jämför funktionella och biokemiska svarsprofiler för träning mellan två grupper av kroniskt sjuka patienter och en grupp friska försökspersoner.

Denna jämförelse av metabolismerna för de 3 grupperna analyseras med användning av upprepad plasmaprovtagning vid olika ansträngningsintensiteter.

• Plasmalaktat justerat till V'O2 (kvot) i vila och under träning.
• V'O2-justerad metabolisk profil vid vila och under träning genom en kombination av träningsenergimetabolismintermediärer baserade på kandidatmetaboliter med en signifikant korrelationskoefficient >0,7 jämfört med LIPOXmax och/eller HOMA-IR, bland följande:
• Krebs cykelkofaktorer/substrat (laktat, pyruvat, malat, citrat, succinat, fumarat och alfa-cetoglutarat)
• ß-oxidationskofaktorer/substrat (fria fettsyror, acylkarnitinprofil, beta-hydroxibutyrat, acetoacetat)
• Aminosyraprofil
• Acylkarnitinprofil