Plasmabiomarkers van spiermetabolisme tijdens inspanning tot de beoordeling van insulineresistentie bij CKD-dialysepatiënten (KREBSome-IRC)

Chronisch nierfalen (of CKD) is een chronische ziekte die vervanging van de nierfunctie in het eindstadium vereist door extrarenale zuivering via hemodialyse (HD). CKD-patiënten die dialyse ondergaan, lijden aan talrijke ernstige comorbiditeiten, waardoor de mogelijkheid van niertransplantatie beperkt wordt.

Metabolische stoornissen zijn talrijk en complex: dyslipidemie, fosfo-calciumstoornissen, hormonale en voedingsstoornissen.

Bij deze patiënten is het ontstaan ​​van insulineresistentie vrijwel systematisch, maar de beoordeling ervan blijft een uitdaging. In feite wordt de klassieke screeningmethode die bekend staat als HOMA-IR, waarbij gebruik wordt gemaakt van gelijktijdige meting van insuline- en plasmaglucosespiegels, sterk beïnvloed door dialyse en de timing van de implementatie ervan. De referentiemethode die bekend staat als de hyperinsulinemische-euglycemische klem is moeilijk uit te voeren bij ZvH-patiënten.

Terwijl insulineresistentie een aandoening is die kan worden teruggedraaid door fysieke activiteit bij chronische pathologieën, vertegenwoordigt de afwezigheid van een gevalideerde beoordelingsmethode voor CKD bij de ZvH een gemiste kans voor preventie bij CKD, in een tijd waarin spierrehabilitatieprogramma’s zich ontwikkelen bij CKD.

Bovendien wordt insulineresistentie geassocieerd met disfunctie van het dwarsgestreepte spierstelsel bij patiënten met chronische nierziekte, en vormt het een andere belangrijke comorbiditeit bij deze patiënten, aangezien dwarsgestreepte skeletspieren het belangrijkste weefsel zijn dat glucose gebruikt als reactie op insuline. Het onderzoeksteam heeft aangetoond dat spierdysfuncties die gepaard gaan met verminderde spierkracht en/of spieratrofie een morbisterftefactor zijn bij dialysepatiënten. Ten slotte associëren moleculaire afwijkingen een omschakeling van spiervezels naar glycolytische vezels en mitochondriale afwijkingen die sterk wijzen op een energiedisfunctie.

In een voorbereidende studie kon het onderzoeksteam bij dialysepatiënten een verandering in het energiemetabolisme aantonen, vergelijkbaar met een verlies aan "metabolische flexibiliteit", vergelijkbaar met wat werd waargenomen bij insulineresistente patiënten zonder nierfunctiestoornis. Een beter begrip van de componenten van energieafwijkingen en insulineresistentie zou de spierrehabilitatieprotocollen kunnen sturen en complicaties geassocieerd met insulineresistentie kunnen voorkomen.

Momenteel is de enige geldige, niet-invasieve methode die in de klinische praktijk wordt gebruikt om verslechtering van het oxidatieve metabolisme van de spieren aan te tonen, het meten van de benuttingsgraad van koolhydraten/lipiden tijdens een inspanningstest. Deze "metabolische stresstest" maakt het mogelijk om het punt van maximale lipidengebruik (LIPOXMAX), de huidige referentiemarker van het spiermetabolisme tijdens inspanning, te bepalen.

Niettemin kan LIPOXMAX alleen geen inzicht verschaffen in de onderliggende metabole afwijkingen in de energiebanen, en de bepaling van verschillende spiermetabolieten die tijdens inspanning in het plasma vrijkomen (en de combinatie daarvan) is onlangs naar voren gekomen als een specifieke en vroege beoordeling van insulineresistentie.

In het bijzonder zijn parameters zoals lactaat of pyruvaat gemeten in plasma in rust positief gecorreleerd met de HOMA-IR-index en geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van type 2-diabetes. Tijdens inspanning (metabole stresstest) verschillen de lactaatniveaus bij insulineresistente patiënten van die bij gezonde controles.

Met het oog op de abnormaliteiten van het oxidatieve spiermetabolisme bij patiënten met chronische nierziekte en insulineresistente patiënten zou de meting van lactaat in rust en tijdens inspanning, gecorrigeerd voor V'O2, een profiel kunnen onthullen dat het mogelijk maakt om patiënten met chronische nierziekte en insulineresistente patiënten te onderscheiden van gezonde controlepersonen. .

Met de toevoeging van plasmametabolische tussenproducten die geassocieerd zijn met energiestoornissen die verband houden met insulineresistentie, veronderstellen de onderzoekers dat hun meting tijdens inspanning de gevoeligheid van de beoordeling van afwijkingen in het spieroxidatieve metabolisme zal verbeteren, zoals gerapporteerd bij inspanningsintolerante proefpersonen.

De metabolomics-benadering tijdens inspanning zou een biologische en functionele ‘signatuur’ opleveren van spiergeïnduceerde insulineresistentie bij hemodialysepatiënten. Een beter begrip van metabole afwijkingen zou de spierrevalidatie kunnen begeleiden.

Dit prospectieve, cross-sectionele vergelijkende onderzoek met herhaalde metingen vergelijkt functionele en biochemische responsprofielen op lichaamsbeweging tussen twee groepen chronisch zieke patiënten en een groep gezonde proefpersonen.

Deze vergelijking van het metabolisme van de 3 groepen wordt geanalyseerd met behulp van herhaalde plasmamonsters bij verschillende inspanningsintensiteiten.

• Plasmalactaat aangepast aan V'O2 (verhouding) in rust en tijdens inspanning.
• Voor V'O2 aangepast metabolisch profiel in rust en tijdens inspanning door een combinatie van tussenproducten voor het energiemetabolisme tijdens inspanning, gebaseerd op kandidaat-metabolieten met een significante correlatiecoëfficiënt >0,7 vergeleken met LIPOXmax en/of HOMA-IR, waaronder de volgende:
• Krebs-cycluscofactoren/substraten (lactaat, pyruvaat, malaat, citraat, succinaat, fumaraat en alfa-cetoglutaraat)
• ß-oxidatiecofactoren/substraten (vrije vetzuren, acyl-carnitineprofiel, bèta-hydroxybutyraat, acetoacetaat)
• Aminozuurprofiel
• Acylcarnitineprofiel