Plasma-Biomarker des Muskelstoffwechsels während des Trainings zur Beurteilung der Insulinresistenz bei CKD-Dialysepatienten (KREBSome-IRC)

Chronisches Nierenversagen (oder CKD) ist eine chronische Erkrankung, die einen Ersatz der Nierenfunktion im Endstadium durch extrarenale Reinigung mittels Hämodialyse (HD) erfordert. Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung leiden unter zahlreichen schweren Komorbiditäten, die die Möglichkeit einer Nierentransplantation einschränken.

Stoffwechselstörungen sind zahlreich und komplex: Dyslipidämie, Phospho-Kalzium-Störungen, Hormon- und Ernährungsstörungen.

Bei diesen Patienten tritt eine Insulinresistenz praktisch systematisch auf, ihre Beurteilung bleibt jedoch eine Herausforderung. Tatsächlich wird die klassische Screening-Methode HOMA-IR, bei der gleichzeitig Insulin- und Plasmaglukosespiegel gemessen werden, stark von der Dialyse und dem Zeitpunkt ihrer Einführung beeinflusst. Die als hyperinsulinämisch-euglykämische Klemme bekannte Referenzmethode ist bei Huntington-Patienten schwierig durchzuführen.

Während die Insulinresistenz ein Zustand ist, der bei chronischen Pathologien durch körperliche Aktivität rückgängig gemacht werden kann, stellt das Fehlen einer validierten Beurteilungsmethode für CKD bei der Huntington-Krankheit eine verpasste Chance zur Prävention bei CKD dar, zu einer Zeit, in der Muskelrehabilitationsprogramme bei CKD entwickelt werden.

Darüber hinaus ist die Insulinresistenz mit einer Dysfunktion der quergestreiften Skelettmuskulatur bei CNI-Patienten verbunden und stellt eine weitere wichtige Komorbidität bei diesen Patienten dar, da die quergestreifte Muskulatur das Hauptgewebe ist, das Glukose als Reaktion auf Insulin verwendet. Das Forschungsteam hat gezeigt, dass Muskeldysfunktionen, die mit verminderter Muskelkraft und/oder Muskelatrophie einhergehen, ein Morbi-Mortalitätsfaktor bei Dialysepatienten sind. Schließlich gehen molekulare Anomalien mit einem Wechsel der Muskelfasern zu glykolytischen Fasern und mitochondrialen Anomalien einher, was stark auf eine Energiestörung hindeutet.

In einer Vorstudie konnte das Forschungsteam bei Dialysepatienten eine Veränderung des Energiestoffwechsels nachweisen, vergleichbar mit einem Verlust der „Stoffwechselflexibilität“, ähnlich wie bei insulinresistenten Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Ein besseres Verständnis der Komponenten von Energieanomalien und Insulinresistenz könnte Protokolle zur Muskelrehabilitation leiten und Komplikationen im Zusammenhang mit Insulinresistenz verhindern.

Derzeit ist die einzige gültige, nicht-invasive Methode, die in der klinischen Praxis zum Nachweis einer Beeinträchtigung des muskulären oxidativen Stoffwechsels verwendet wird, die Messung der Kohlenhydrat-/Lipidverwertungsrate während eines Belastungstests. Dieser „metabolische Stresstest“ ermöglicht die Bestimmung des Punktes der maximalen Lipidverwertung (LIPOXMAX), dem aktuellen Referenzmarker des Muskelstoffwechsels während des Trainings.

Dennoch kann LIPOXMAX allein kein Verständnis der zugrunde liegenden Stoffwechselstörungen in den Energiewegen liefern, und die Untersuchung verschiedener Muskelmetaboliten, die während des Trainings ins Plasma freigesetzt werden (und deren Kombination), hat sich kürzlich als spezifische und frühe Beurteilung der Insulinresistenz herausgestellt.

Insbesondere Parameter wie Laktat oder Pyruvat, die im Ruheplasma gemessen wurden, korrelierten positiv mit dem HOMA-IR-Index und wurden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. Unter körperlicher Belastung (metabolischer Stresstest) unterscheiden sich die Laktatwerte bei insulinresistenten Patienten von denen bei gesunden Kontrollpersonen.

Angesichts der Anomalien des oxidativen Muskelstoffwechsels bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Insulinresistenz könnte die Messung des Laktats in Ruhe und während des Trainings, angepasst an V'O2, ein Profil ergeben, das die Unterscheidung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Insulinresistenz von gesunden Kontrollpersonen ermöglicht .

Mit der Hinzufügung von Plasma-Stoffwechselzwischenprodukten, die mit Energiestörungen im Zusammenhang mit Insulinresistenz verbunden sind, nehmen die Forscher an, dass ihre Messung während des Trainings die Sensitivität der Beurteilung von Anomalien des oxidativen Muskelstoffwechsels verbessern wird, wie bei Personen mit Belastungsintoleranz berichtet.

Der Metabolomics-Ansatz während des Trainings würde eine biologische und funktionelle „Signatur“ der muskelinduzierten Insulinresistenz bei Hämodialysepatienten liefern. Ein besseres Verständnis von Stoffwechselstörungen könnte die Muskelrehabilitation unterstützen.

Diese prospektive Querschnittsstudie mit wiederholten Messungen vergleicht funktionelle und biochemische Reaktionsprofile auf körperliche Betätigung zwischen zwei Gruppen chronisch kranker Patienten und einer Gruppe gesunder Probanden.

Dieser Vergleich des Stoffwechsels der drei Gruppen wird anhand wiederholter Plasmaprobenentnahmen bei unterschiedlichen Aufwandsintensitäten analysiert.

• Plasma-Laktat angepasst an V'O2 (Verhältnis) in Ruhe und während des Trainings.
• V'O2-angepasstes Stoffwechselprofil in Ruhe und während des Trainings durch eine Kombination von Intermediaten des Trainingsenergiestoffwechsels basierend auf Kandidatenmetaboliten mit einem signifikanten Korrelationskoeffizienten >0,7 im Vergleich zu LIPOXmax und/oder HOMA-IR, unter den folgenden:
• Cofaktoren/Substrate des Krebszyklus (Laktat, Pyruvat, Malat, Citrat, Succinat, Fumarat und Alpha-Cetoglutarat)
• Cofaktoren/Substrate der ß-Oxidation (freie Fettsäuren, Acyl-Carnitin-Profil, Beta-Hydroxybutyrat, Acetoacetat)
• Aminosäureprofil
• Acylcarnitin-Profil