Biomarcatori plasmatici del metabolismo muscolare durante l'esercizio per la valutazione della resistenza all'insulina nei pazienti in dialisi con insufficienza renale cronica (KREBSome-IRC)

L'insufficienza renale cronica (o CKD) è una malattia cronica che richiede la sostituzione allo stadio terminale della funzione renale mediante purificazione extrarenale tramite emodialisi (HD). I pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi soffrono di numerose gravi comorbilità, che limitano la possibilità di trapianto renale.

I disturbi metabolici sono numerosi e complessi: dislipidemia, disturbi fosfo-calcici, disturbi ormonali e nutrizionali.

In questi pazienti, l’insorgenza della resistenza all’insulina è praticamente sistematica, ma la sua valutazione rimane una sfida. Infatti, il classico metodo di screening noto come HOMA-IR, che utilizza la misurazione simultanea dei livelli di insulina e di glucosio plasmatico, è fortemente influenzato dalla dialisi e dai tempi della sua attuazione. Il metodo di riferimento noto come clamp iperinsulinemico-euglicemico è difficile da eseguire nei pazienti con MH.

Mentre l’insulino-resistenza è una condizione che può essere invertita mediante l’attività fisica nelle patologie croniche, l’assenza di un metodo di valutazione validato per la CKD in HD rappresenta un’occasione mancata per la prevenzione della CKD, in un momento in cui si stanno sviluppando programmi di riabilitazione muscolare nella CKD.

Inoltre, la resistenza all’insulina è associata alla disfunzione del muscolo striato scheletrico nei pazienti con insufficienza renale cronica e costituisce un’altra importante comorbilità in questi pazienti, poiché il muscolo striato scheletrico è il tessuto principale che utilizza il glucosio in risposta all’insulina. Il gruppo di ricerca ha dimostrato che le disfunzioni muscolari che associano ridotta forza muscolare e/o atrofia muscolare sono un fattore di morbilità-mortalità nei pazienti in dialisi. Infine, anomalie molecolari associano uno switch delle fibre muscolari verso fibre glicolitiche e anomalie mitocondriali suggerendo fortemente una disfunzione energetica.

In uno studio preliminare, il gruppo di ricerca è riuscito a dimostrare nei pazienti in dialisi un'alterazione del metabolismo energetico, paragonabile a una perdita di “flessibilità metabolica”, mimando quella osservata nei pazienti insulino-resistenti senza disfunzione renale. Una migliore comprensione dei componenti delle anomalie energetiche e della resistenza all’insulina potrebbe guidare i protocolli di riabilitazione muscolare e prevenire le complicanze associate alla resistenza all’insulina.

Attualmente, l’unico metodo valido e non invasivo utilizzato nella pratica clinica per dimostrare la compromissione del metabolismo ossidativo muscolare è la misurazione del tasso di utilizzo dei carboidrati/lipidi durante un test da sforzo. Questo "test di stress metabolico" permette di determinare il punto di massimo utilizzo dei lipidi (LIPOXMAX), l'attuale indicatore di riferimento del metabolismo muscolare durante l'esercizio.

Tuttavia, LIPOXMAX da solo non può fornire una comprensione delle anomalie metaboliche sottostanti nei percorsi energetici, e l’analisi dei diversi metaboliti muscolari rilasciati nel plasma durante l’esercizio (e la loro combinazione) è recentemente emersa come una valutazione specifica e precoce della resistenza all’insulina.

In particolare, parametri come il lattato o il piruvato misurati nel plasma a riposo sono stati correlati positivamente con l'indice HOMA-IR e associati ad un aumento del rischio di sviluppare diabete di tipo 2. Durante l'esercizio (test da stress metabolico), i livelli di lattato nei pazienti insulino-resistenti differiscono da quelli dei controlli sani.

In considerazione delle anomalie del metabolismo ossidativo muscolare nei pazienti con insufficienza renale cronica e insulino-resistenti, la misurazione del lattato a riposo e durante l'esercizio, aggiustata per V'O2, potrebbe rivelare un profilo che consente di discriminare i pazienti con insufficienza renale cronica e insulino-resistenti dai soggetti sani di controllo .

Con l'aggiunta di intermedi metabolici plasmatici associati a disturbi energetici legati alla resistenza all'insulina, i ricercatori ipotizzano che la loro misurazione durante l'esercizio migliorerà la sensibilità della valutazione delle anomalie del metabolismo ossidativo muscolare, come riportato nei soggetti intolleranti all'esercizio.

L’approccio metabolomico durante l’esercizio fornirebbe una “firma” biologica e funzionale della resistenza all’insulina indotta dai muscoli nei pazienti in emodialisi. Una migliore comprensione delle anomalie metaboliche potrebbe guidare la riabilitazione muscolare.

Questo studio comparativo prospettico, trasversale e con misure ripetute mette a confronto i profili di risposta funzionale e biochimica all'esercizio fisico tra 2 gruppi di pazienti malati cronici e un gruppo di soggetti sani.

Questo confronto dei metabolici dei 3 gruppi viene analizzato utilizzando ripetuti prelievi di plasma a diverse intensità di sforzo.

• Lattato plasmatico adattato al V'O2 (rapporto) a riposo e durante l'esercizio.
• Profilo metabolico corretto per V'O2 a riposo e durante l'esercizio attraverso una combinazione di intermedi del metabolismo energetico durante l'esercizio basati su metaboliti candidati con un coefficiente di correlazione significativo >0,7 rispetto a LIPOXmax e/o HOMA-IR, tra i seguenti:
• Cofattori/substrati del ciclo di Krebs (lattato, piruvato, malato, citrato, succinato, fumarato e alfa-cetoglutarato)
• Cofattori/substrati della ß-ossidazione (acidi grassi liberi, profilo acil-carnitina, beta-idrossibutirrato, acetoacetato)
• Profilo aminoacidico
• Profilo dell'acil carnitina