Une étude de phase I portant sur l'association du ziftoménib, du vénétoclax et de l'azacitidine dans les leucémies aiguës pédiatriques récidivantes et réfractaires

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 2 ans à 21 ans
2. Statut de performance ECOG ≤ 2.

3. En rechute59/réfractaire : patients atteints de LMA60 ou de leucémie aiguë à phénotype mixte61 (MPAL) avec KMT2A-r, NPM1-m, NUP98-r ou ALL61/leucémie aiguë de lignée ambiguë (ALAL)62 avec KMT2A-r.

   un. ≥ 5 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse :

4. WBC doit être inférieur à 25 000/ƒÊL au moment de l'inscription. Les participants peuvent recevoir une cytoréduction avant l'inscription.
5. La fraction d'éjection de base doit être > 40 %.
6. Fonction hépatique adéquate (bilirubine directe < 1,5x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si l'augmentation est due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT < 5x LSN, sauf si elle est considérée en raison d'une atteinte leucémique, auquel cas bilirubine directe < 3x ULN ou AST et/ou ALT < 5x ULN seront considérés comme éligibles).
7. Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min), sauf en cas de lien avec une maladie. (Justification aux pages 7-8)
8. En l'absence de maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le moment de l'initiation sera d'au moins 14 jours pour les agents cytotoxiques ou non cytotoxiques (agents d'immunothérapie), ou un intervalle de 5 demi-vies du traitement antérieur. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine orales (jusqu'à 2 g/m2) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide sont autorisées avant le début du traitement à l'étude, si nécessaire, pour un bénéfice clinique et après discussion avec le chercheur principal. Un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC sont autorisés.
9. Sauf chirurgicalement ou biologiquement stérile : les femmes en âge de procréer doivent accepter des méthodes de contraception adéquates pendant l'étude et au moins 3 mois pour les hommes et 6 mois pour les femmes, après le dernier traitement.

Critère d'exclusion:

1. Participants pesant moins de 10 kg.
2. Participants présentant un problème médical non contrôlé, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui pourrait exposer le patient à un risque inacceptable de traitement à l'étude.
3. L'utilisation d'autres agents chimiothérapeutiques ou agents anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes (1) chimiothérapie intrathécale à usage prophylactique ou pour la leucémie contrôlée du SNC. (2) utilisation de l'hydroxyurée chez les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide ou pour le contrôle des numérations au cours du syndrome de différenciation. (3) utilisation de stéroïdes pour le traitement du syndrome de différenciation.
4. Participants présentant un problème gastro-intestinal ou métabolique grave pouvant interférer avec l'absorption des médicaments oraux de l'étude.
5. Participants présentant une tumeur maligne active concomitante sous traitement.
6. Infection active connue par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) ou infection active/non contrôlée par le VIH, SIDA, ou prise actuelle de médicaments contre-indiqués pour contrôler le VIH.
7. Les participantes enceintes ou qui allaitent.
8. Le participant a une infection active non contrôlée.
9. L'un des événements suivants dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude : infarctus du myocarde, angor incontrôlé/instable, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classification Class .II), arythmie incontrôlée mettant la vie en danger, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
10. Intervalle QT moyen corrigé par la formule de Fredericia > 480 ms sur électrocardiogrammes à 12 dérivations.
11. Antécédents ou toute condition concomitante, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer .
12. Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active.
13. L'utilisation de stéroïdes topiques pour la maladie cutanée du greffon contre l'hôte (GVHD) ou de doses systémiques stables de stéroïdes inférieures ou égales à 20 mg de prednisone par jour sont autorisées.
14. Participants présentant une GVHD aiguë active de grade> 2, une GVHD chronique limitée modérée ou sévère ou une GVHD chronique étendue de toute gravité.
15. A consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax.