Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Kombination von Ziftomenib, Venetoclax und Azacitidin bei rezidivierten und refraktären akuten Leukämien bei Kindern

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 2 Jahre bis 21 Jahre
2. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2.

3. Rückfall59/refraktär: Patienten mit AML60 oder akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp61 (MPAL) mit KMT2A-r, NPM1-m, NUP98-r oder ALL61/akute Leukämie mehrdeutiger Abstammung (ALAL)62 mit KMT2A-r.

   A. ≥ 5 % leukämische Blasten im Knochenmark:

4. Der WBC-Wert muss zum Zeitpunkt der Einschreibung unter 25.000/µL liegen. Teilnehmer können vor der Einschreibung eine Zytoreduktion erhalten.
5. Die Basisauswurffraktion muss > 40 % betragen.
6. Angemessene Leberfunktion (direktes Bilirubin < 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 5x ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall direktes Bilirubin < 3x ULN oder AST und/oder ALT < 5x ULN gelten als förderfähig.
7. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min), sofern sie nicht mit einer Krankheit zusammenhängt. (Begründung auf Seite 7-8)
8. Liegt keine schnell proliferierende Erkrankung vor, beträgt der Zeitraum von der vorherigen Behandlung bis zum Zeitpunkt des Beginns mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht zytotoxische Immuntherapeutika bzw. einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie. Oraler Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (bis zu 2 g/m2) für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie nach Bedarf, zum klinischen Nutzen und nach Rücksprache mit dem Studienleiter zulässig. Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder die Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig.
9. Sofern nicht chirurgisch oder biologisch unfruchtbar: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und mindestens 3 Monate bei Männern und 6 Monate bei Frauen nach der letzten Behandlung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die weniger als 10 kg wiegen.
2. Teilnehmer mit einer gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrischer Erkrankung, die den Patienten einem inakzeptablen Risiko einer Studienbehandlung aussetzen könnte.
3. Die Verwendung anderer Chemotherapeutika oder Antileukämika ist während der Studie mit den folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale Chemotherapie zur prophylaktischen Anwendung oder bei kontrollierter ZNS-Leukämie. (2) Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung oder zur Kontrolle der Anzahl während des Differenzierungssyndroms. (3) Verwendung von Steroiden zur Behandlung des Differenzierungssyndroms.
4. Teilnehmer mit einer schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
5. Teilnehmer mit einer gleichzeitig aktiven bösartigen Erkrankung in Behandlung.
6. Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) oder aktive/unkontrollierte HIV-Infektion, AIDS oder aktuelle Einnahme kontraindizierter Medikamente zur HIV-Kontrolle.
7. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
8. Der Teilnehmer hat eine aktive unkontrollierte Infektion.
9. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor Studienbeginn: Myokardinfarkt, unkontrollierte/instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class .II), lebensbedrohliche, unkontrollierte Arrhythmie, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall.
10. Mittleres korrigiertes QT-Intervall nach Fredericias Formel >480 ms bei 12-Kanal-Elektrokardiogrammen.
11. Vorgeschichte oder eine gleichzeitige Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnte .
12. Klinisch aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS).
13. Die Verwendung topischer Steroide bei der kutanen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) oder stabile systemische Steroiddosen von weniger als oder gleich 20 mg Prednison täglich sind zulässig.
14. Teilnehmer mit aktiver akuter GVHD Grad > 2, mittelschwerer oder schwerer begrenzter chronischer GVHD oder ausgedehnter chronischer GVHD jeglichen Schweregrades.
15. Hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrüchte konsumiert.