Un estudio de fase I que investiga la combinación de ziftomenib, venetoclax y azacitidina en leucemias agudas pediátricas recidivantes y refractarias

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 2 años a 21 años
2. Estado funcional ECOG de ≤ 2.

3. Recaída59/refractario: pacientes con AML60 o leucemia aguda de fenotipo mixto61 (MPAL) con KMT2A-r, NPM1-m, NUP98-r o ALL61/leucemia aguda de linaje ambiguo (ALAL)62 con KMT2A-r.

   a. ≥ 5% de blastos leucémicos en la médula ósea:

4. WBC debe estar por debajo de 25,000/ƒÊL al momento de la inscripción. Los participantes pueden recibir citorreducción antes de la inscripción.
5. La fracción de eyección inicial debe ser> 40%.
6. Función hepática adecuada (bilirrubina directa < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) a menos que el aumento se deba a la enfermedad de Gilbert o a una afectación leucémica, y AST y/o ALT < 5 veces el límite superior normal (LSN) a menos que se considere debido a una afectación leucémica, en cuyo caso bilirrubina directa < 3x Se considerará elegible LSN o AST y/o ALT < 5x LSN).
7. Función renal adecuada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min) a menos que esté relacionado con una enfermedad. (Justificación en la página 7-8)
8. En ausencia de una enfermedad de rápida proliferación, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio será de al menos 14 días para (agentes de inmunoterapia) citotóxicos o no citotóxicos, o un intervalo de 5 vidas medias de la terapia anterior. Se permite hidroxiurea oral y/o citarabina (hasta 2 g/m2) para pacientes con enfermedad de rápida proliferación antes del inicio de la terapia del estudio, según sea necesario, para beneficio clínico y después de discutirlo con el IP. Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC.
9. A menos que sea quirúrgica o biológicamente estéril: las mujeres en edad fértil deben aceptar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y al menos 3 meses para los hombres y 6 meses para las mujeres, después del último tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que pesen menos de 10kg.
2. Participantes con cualquier condición médica no controlada, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica concurrente que podría colocar al paciente en un riesgo inaceptable del tratamiento del estudio.
3. No se permite el uso de otros agentes quimioterapéuticos o agentes antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones (1) quimioterapia intratecal para uso profiláctico o para leucemia controlada del SNC. (2) uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad de rápida proliferación o para el control de recuentos durante el síndrome de diferenciación. (3) uso de esteroides para el tratamiento del síndrome de diferenciación.
4. Participantes con cualquier afección gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio.
5. Participantes con una neoplasia maligna activa concurrente en tratamiento.
6. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) o infección por VIH activa/no controlada, SIDA o que actualmente esté tomando medicamentos contraindicados para el control del VIH.
7. Participantes femeninas que estén embarazadas o en período de lactancia.
8. El participante tiene una infección activa no controlada.
9. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, angina no controlada/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la New York Heart Association Clase .II), arritmia no controlada que ponga en peligro la vida, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
10. Intervalo QT medio corregido mediante la fórmula de Fredericia >480 ms en electrocardiogramas de 12 derivaciones.
11. Historial o cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio concurrente que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el participante participar. .
12. Leucemia clínicamente activa del sistema nervioso central (SNC).
13. Se permite el uso de esteroides tópicos para la enfermedad de injerto contra huésped cutáneo (EICH) o dosis estables de esteroides sistémicos menores o iguales a 20 mg de prednisona al día.
14. Participantes con EICH aguda activa de Grado> 2, EICH crónica limitada moderada o grave o EICH crónica extensa de cualquier gravedad.
15. Ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax.