Исследование фазы I по изучению комбинации зифтомениба, венетоклакса и азацитидина при детских рецидивирующих и рефрактерных острых лейкозах

Критерии включения:

1. Возраст от ≥ 2 лет до 21 года
2. Статус работоспособности ECOG ≤ 2.

3. Рецидивирующий59/рефрактерный: пациенты с ОМЛ60 или острым лейкозом смешанного фенотипа61 (MPAL) с KMT2A-r, NPM1-m, NUP98-r или ALL61/острым лейкозом неоднозначной линии (ALAL)62 с KMT2A-r.

   а. ≥ 5% лейкозных бластов в костном мозге:

4. WBC должен быть ниже 25 000/ƒÊL на момент регистрации. Участники могут получить циторедукцию до зачисления.
5. Базовая фракция выброса должна быть > 40%.
6. Адекватная функция печени (прямой билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если его увеличение не связано с болезнью Жильбера или поражением лейкемии, а АСТ и/или АЛТ < 5 раз выше ВГН, если не считать, что это связано с поражением лейкемии, в этом случае прямой билирубин < 3 раза ВГН или АСТ и/или АЛТ < 5 раз ВГН будут считаться подходящими).
7. Адекватная функция почек (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин), если это не связано с заболеванием. (Обоснование на стр. 7-8)
8. При отсутствии быстро пролиферативного заболевания интервал от предшествующего лечения до момента его начала будет составлять не менее 14 дней для цитотоксических или нецитотоксических (иммунотерапевтических агентов) или интервал в 5 периодов полураспада предшествующей терапии. Пероральный прием гидроксимочевины и/или цитарабина (до 2 г/м2) пациентам с быстро пролиферативным заболеванием разрешен до начала исследуемой терапии, при необходимости, для клинической пользы и после обсуждения с ИП. Разрешается одновременная терапия для профилактики центральной нервной системы (ЦНС) или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС.
9. За исключением случаев хирургической или биологической стерильности: женщины детородного возраста должны согласиться на адекватные методы контрацепции во время исследования и не менее 3 месяцев для мужчин и 6 месяцев для женщин после последнего лечения.

Критерий исключения:

1. Участники весом менее 10 кг.
2. Участники с любым сопутствующим неконтролируемым заболеванием, лабораторными отклонениями или психическими заболеваниями, которые могут подвергнуть пациента неприемлемому риску исследуемого лечения.
3. Использование других химиотерапевтических или противолейкемических средств во время исследования не допускается, за следующими исключениями: (1) интратекальная химиотерапия для профилактического применения или для контролируемого лейкоза ЦНС. (2) использование гидроксимочевины у пациентов с быстро пролиферативным заболеванием или для контроля количества во время синдрома дифференцировки. (3) использование стероидов для лечения синдрома дифференциации.
4. Участники с любыми тяжелыми желудочно-кишечными или метаболическими заболеваниями, которые могут помешать всасыванию пероральных исследуемых препаратов.
5. Участники с сопутствующим активным злокачественным новообразованием, проходящим лечение.
6. Известная активная инфекция гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV) или активная/неконтролируемая ВИЧ-инфекция, СПИД или прием в настоящее время противопоказанных лекарств для контроля ВИЧ.
7. Женщины-участницы, беременные или кормящие грудью.
8. У участника активная неконтролируемая инфекция.
9. Любое из следующих состояний в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, неконтролируемая/нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), опасная для жизни неконтролируемая аритмия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака.
10. Средний скорректированный интервал QT по формуле Фредерисии >480 мс на электрокардиограммах в 12 отведениях.
11. История или любое сопутствующее состояние, терапия или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования или не отвечают интересам участника. .
12. Клинически активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС).
13. Разрешено использование топических стероидов при кожной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или стабильных системных доз стероидов, не превышающих 20 мг преднизолона в день.
14. Участники с активной острой РТПХ степени > 2, умеренной или тяжелой ограниченной хронической РТПХ или обширной хронической РТПХ любой степени тяжести.
15. Употреблял грейпфруты, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до приема первой дозы венетоклакса.