Um estudo de fase I que investiga a combinação de ziftomenibe, Venetoclax e azacitidina em leucemias agudas recidivantes e refratárias pediátricas

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 2 anos a 21 anos
2. Status de desempenho ECOG ≤ 2.

3. Recidivante59/refratário: pacientes com LMA60 ou leucemia aguda de fenótipo misto61 (MPAL) com KMT2A-r, NPM1-m, NUP98-r ou ALL61/Leucemia aguda de linhagem ambígua (ALAL)62 com KMT2A-r.

   a. ≥ 5% de blastos leucêmicos na medula óssea:

4. O WBC deve estar abaixo de 25.000/ƒÊL no momento da inscrição. Os participantes podem receber citorredução antes da inscrição.
5. A fração de ejeção basal deve ser > 40%.
6. Função hepática adequada (bilirrubina direta < 1,5x limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido à doença de Gilbert ou envolvimento leucêmico, e AST e/ou ALT < 5x LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento leucêmico, caso em que bilirrubina direta < 3x ULN ou AST e/ou ALT <5x ULN serão considerados elegíveis).
7. Função renal adequada (depuração de creatinina ≥ 30 mL/min), a menos que esteja relacionada a doença. (Justificativa na página 7-8)
8. Na ausência de doença rapidamente proliferativa, o intervalo entre o tratamento anterior e o momento do início será de pelo menos 14 dias para agente(s) de imunoterapia citotóxico ou não citotóxico, ou um intervalo de 5 meias-vidas da terapia anterior. Hidroxiureia oral e/ou citarabina (até 2 g/m2) para pacientes com doença rapidamente proliferativa são permitidas antes do início da terapia do estudo, conforme necessário, para benefício clínico e após discussão com o PI. É permitida terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou continuação da terapia para doença controlada do SNC.
9. A menos que sejam cirurgicamente ou biologicamente estéreis: Mulheres com potencial para engravidar devem concordar com métodos contraceptivos adequados durante o estudo e pelo menos 3 meses para homens e 6 meses para mulheres, após o último tratamento.

Critério de exclusão:

1. Participantes que pesam menos de 10kg.
2. Participantes com qualquer condição médica não controlada concomitante, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que possa colocar o paciente em risco inaceitável do tratamento do estudo.
3. O uso de outros agentes quimioterápicos ou agentes antileucêmicos não é permitido durante o estudo com as seguintes exceções (1) quimioterapia intratecal para uso profilático ou para leucemia controlada do SNC. (2) uso de hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa ou para controle de contagens durante a síndrome de diferenciação. (3) uso de esteróides para tratamento da síndrome de diferenciação.
4. Participantes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave que possa interferir na absorção dos medicamentos orais do estudo.
5. Participantes com doença maligna ativa concomitante em tratamento.
6. Infecção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ou infecção ativa/não controlada por HIV, AIDS ou atualmente tomando medicamentos contraindicados para controle do HIV.
7. Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
8. O participante tem uma infecção ativa não controlada.
9. Qualquer um dos seguintes nos 6 meses anteriores à entrada no estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada/instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação .II da New York Heart Association), arritmia não controlada com risco de vida, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório.
10. Média do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fredericia >480 ms em eletrocardiogramas de 12 derivações.
11. História ou qualquer condição concomitante, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do participante participar .
12. Leucemia clinicamente ativa do sistema nervoso central (SNC).
13. O uso de esteróides tópicos para doença cutânea do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ou doses sistêmicas estáveis ​​de esteróides menores ou iguais a 20 mg de prednisona diariamente são permitidos.
14. Participantes com DECH aguda ativa de Grau> 2, DECH crônica limitada moderada ou grave ou DECH crônica extensa de qualquer gravidade.
15. Consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola nos 3 dias anteriores à primeira dose de venetoclax.