Uno studio di fase I che indaga la combinazione di Ziftomenib, Venetoclax e Azacitidina nelle leucemie acute pediatriche recidivanti e refrattarie

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 2 anni a 21 anni
2. Performance Status ECOG ≤ 2.

3. Recidivante59/refrattari: pazienti con AML60 o leucemia acuta a fenotipo misto61 (MPAL) con KMT2A-r, NPM1-m, NUP98-r o ALL61/leucemia acuta di linea ambigua (ALAL)62 con KMT2A-r.

   UN. ≥ 5% di blasti leucemici nel midollo osseo:

4. I globuli bianchi devono essere inferiori a 25.000/ƒÊL al momento dell'iscrizione. I partecipanti possono ricevere citoriduzione prima dell'iscrizione.
5. La frazione di eiezione basale deve essere > 40%.
6. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina diretta < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto alla malattia di Gilbert o a un coinvolgimento leucemico, e AST e/o ALT < 5 volte ULN a meno che non sia considerato dovuto a un coinvolgimento leucemico, nel qual caso bilirubina diretta < 3 volte ULN o AST e/o ALT < 5x ULN saranno considerati idonei).
7. Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min) a meno che non sia correlata alla malattia. (Giustificazione a pagina 7-8)
8. In assenza di malattia a rapida proliferazione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio sarà di almeno 14 giorni per i farmaci citotossici o non citotossici (agenti immunoterapici) o un intervallo di 5 emivite della terapia precedente. L'idrossiurea orale e/o la citarabina (fino a 2 g/m2) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione sono consentite prima dell'inizio della terapia in studio, secondo necessità, per beneficio clinico e dopo aver discusso con il PI. È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC.
9. A meno che non siano chirurgicamente o biologicamente sterili: le donne in età fertile devono accettare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio e almeno 3 mesi per i maschi e 6 mesi per le femmine, dopo l'ultimo trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti che pesano meno di 10 kg.
2. Partecipanti con qualsiasi condizione medica non controllata concomitante, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che potrebbe esporre il paziente a un rischio inaccettabile del trattamento in studio.
3. L'uso di altri agenti chemioterapici o agenti antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni (1) chemioterapia intratecale per uso profilattico o per la leucemia controllata del sistema nervoso centrale. (2) uso di idrossiurea per pazienti con malattia a rapida proliferazione o per il controllo dei conteggi durante la sindrome da differenziazione. (3) uso di steroidi per il trattamento della sindrome da differenziazione.
4. Partecipanti con qualsiasi grave condizione gastrointestinale o metabolica che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci orali in studio.
5. Partecipanti con un tumore maligno attivo concomitante in trattamento.
6. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) o infezione da HIV attiva/non controllata, AIDS o assunzione attuale di farmaci controindicati per il controllo dell'HIV.
7. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
8. Il partecipante ha un'infezione attiva non controllata.
9. Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio: infarto miocardico, angina non controllata/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione della New York Heart Association Classe .II), aritmia incontrollata pericolosa per la vita, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
10. Intervallo QT medio corretto secondo la formula di Fredericia >480 ms su elettrocardiogrammi a 12 derivazioni.
11. Storia o qualsiasi condizione concomitante, terapia o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare .
12. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attiva.
13. È consentito l'uso di steroidi topici per la malattia cutanea del trapianto contro l'ospite (GVHD) o dosi stabili di steroidi sistemici inferiori o uguali a 20 mg di prednisone al giorno.
14. Partecipanti con GVHD acuta attiva di grado > 2, GVHD cronica limitata moderata o grave o GVHD cronica estesa di qualsiasi gravità.
15. Ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (inclusa marmellata contenente arance di Siviglia) o carambole nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax.