Action possible du resvératrol pour améliorer les résultats de la FIV/ICSI chez les couples souffrant d'infertilité inexpliquée (RECOS)

Sur la base des dernières estimations, la prévalence mondiale de l'infertilité au cours de la vie est de 17,5 %, ce qui signifie qu'environ une personne sur six a connu l'infertilité à un moment donné de sa vie.

Malgré une amélioration des investigations diagnostiques conventionnelles, aujourd’hui encore, environ 25 % des causes d’infertilité du couple restent inexpliquées.

En fait, plusieurs moments cruciaux du processus de reproduction humaine ne peuvent être étudiés et, par conséquent, des altérations spécifiques de la reproduction restent non diagnostiquées. Il suffit de penser au processus de folliculogenèse ovarienne, au développement des ovocytes, à l’implantation embryonnaire, autant de véritables « mystères biologiques ».

Parmi ces différents aspects biologiques, il est connu que la qualité des ovules est le principal prédicteur de grossesse clinique après FIV/ICSI. En effet, le processus de maturation des ovocytes influence le développement de l’embryon et, par conséquent, sa viabilité. Bien que les mécanismes qui déterminent la bonne qualité de l’ovocyte ne soient pas connus, des processus dépendants de l’énergie sont néanmoins censés jouer un rôle majeur dans le développement de l’ovocyte. Ces processus sont médiés par les mitochondries, dont la concentration dans les ovocytes est la plus élevée parmi les autres cellules du corps humain. La maturation nucléaire et cytoplasmique des ovocytes est strictement liée à la croissance des cellules de la granulosa (GC). Ces cellules entourent l’ovocyte et établissent une interaction bidirectionnelle fonctionnelle avec l’ovocyte lui-même via des jonctions lacunaires et des facteurs paracrines. Au cours de la folliculogenèse, les GC augmentent la consommation de glucose et métabolisent le glucose en pyruvate qui passe à l'ovocyte. Tout cela détermine une augmentation de l'apport énergétique à l'ovocyte lui-même, démontrée par l'augmentation de la production d'ATP, qui permet à cette dernière cellule de se préparer à la fécondation et aux premiers stades du développement embryonnaire qui, comme on le sait, est totalement dépendant de l'ovocyte.

Le resvératrol semble pouvoir s’intégrer dans ce domaine du fonctionnement cellulaire. C'est un polyphénol naturel, répandu dans les aliments, les plantes, les boissons et qui semble induire la prolifération des GC par un effet anti-apoptotique de manière dépendante de SIRT1. De plus, dans les GC, le resvératrol réduit le stress oxydatif, augmente la biogenèse des mitochondries et les niveaux d'ATP intracellulaire, déterminant une disponibilité énergétique élevée qui favorise la croissance des ovocytes. Le resvératrol semble réduire dans les cellules de la granulosa de rat l'expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), impliqué dans l'angiogenèse et la perméabilité vasculaire, montrant potentiellement un effet protecteur sur le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO), une maladie potentiellement mortelle associée au syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). stimulation, dont le VEGF est le principal médiateur.

Un récent essai clinique randomisé a montré qu'un prétraitement de 3 mois au resvératrol, chez les femmes atteintes d'infertilité de couple et subissant une ICSI, était associé à un nombre plus élevé d'ovocytes récupérés et matures, un taux de fécondation plus élevé, un nombre plus élevé de blastocystes par patiente et un nombre plus élevé d’embryons cryoconservés excédentaires par patiente, même si aucun effet significatif n’a été observé sur les grossesses cliniques et les taux de naissances vivantes.

Sur la base de ces dernières preuves et compte tenu des effets bénéfiques potentiels du resvératrol sur la folliculogenèse et sur le développement des ovocytes, les enquêteurs ont conçu un essai randomisé, contrôlé, en double aveugle et monocentrique, dont l'objectif sera la comparaison des résultats biologiques et cliniques du resvératrol. supplément chez les femmes subissant des cycles de FIV/ICSI pour une infertilité inexpliquée.

À la connaissance des enquêteurs, aucune étude n'a été publiée sur l'effet potentiel du resvératrol sur les résultats de la FIV/ICSI en considérant les couples avec ce diagnostic d'infertilité, qui pourraient être la cible naturelle de ce traitement intégratif car le processus de folliculogenèse et de maturation des ovocytes ne peut être régulièrement étudiée. Une altération de ces mécanismes biologiques pourrait être la cause méconnue d'une partie de l'infertilité inexpliquée et le traitement par resvératrol pourrait entraîner une amélioration clinique significative pour les patients inclus dans l'étude.

Plus en détail, l'objectif principal de cet essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle et monocentrique sera l'évaluation de l'effet possible du resvératrol pour déterminer un meilleur développement folliculaire chez les patientes présentant une infertilité inexpliquée subissant une stimulation ovarienne contrôlée (COS ) pour la FIV/ICSI.

Les patientes infertiles avec une réserve ovarienne normale seront traitées selon la pratique clinique et la différence entre les ovocytes attendus (via AFC) et récupérés sera évalué par rapport à l'utilisation du resvératrol.

CONCEPTION ET MÉTHODOLOGIE :

Les couples touchés par une infertilité inexpliquée seront inscrits. La définition de l'infertilité inexpliquée est la suivante : infertilité chez les couples présentant une fonction ovarienne, des trompes de Fallope, de l'utérus, du col et du bassin apparemment normaux, un âge ≤ 40 ans et une fréquence coïtale adéquate ; et une fonction testiculaire apparemment normale, une anatomie génito-urinaire et un éjaculat normal.

Tous les patients seront randomisés pour aucun traitement (groupe placebo - uniquement acide folique) et pour un traitement au resvératrol (groupe d'étude) avec un rapport de 1 : 1. La liste de randomisation, générée par un logiciel, sera gérée par une infirmière non directement impliquée dans l'étude et donnera aux patients les médicaments pour toute la durée du traitement. Ni les médecins/embryologistes ni les patients ne seront au courant du contenu des boîtes de médicaments (acide folique ou resvératrol) (conception en double aveugle).

La durée du traitement sera d'au moins 65 jours avant le début de la stimulation (dès le stade des follicules pré-antraux) et jusqu'au jour du prélèvement ovocytaire.

Toutes les déterminations AFC seront effectuées par les deux mêmes médecins du 2ème au 6ème jour du cycle, au cours de l'un des trois derniers mois avant le début de la stimulation. Tous les follicules allant de 2 à 10 mm seront enregistrés (en distinguant les follicules allant de 2 à 5 mm et ceux allant de 6 à 10 mm).

Le COS sera réalisé par injections quotidiennes de rFSH (Gonal F ; Merck Serono, Italie) et sera débuté le 2ème/3ème jour du cycle et poursuivi jusqu'au jour de l'induction de la maturation ovocytaire. La suppression hypophysaire sera obtenue par l'administration de l'antagoniste de la GnRH ganirelix (0,25 mg par jour, Fyremadel, Ferring S.p.A.), qui sera débutée à partir du 6ème jour de la stimulation ovarienne jusqu'au jour d'induction de la maturation ovocytaire.

Le développement folliculaire sera surveillé après 5 jours de traitement et par la suite au moins tous les 2 jours. La surveillance consistera en : a) une échographie transvaginale pour évaluer le nombre et le diamètre maximum des follicules ovariens et l'épaisseur de l'endomètre ; b) le dosage du 17β-œstradiol, de la LH et de la progestérone uniquement le jour de l'induction de la maturation ovocytaire. L'échographie transvaginale de surveillance sera réalisée par les deux mêmes médecins.

HCG urinaire hautement purifiée (Gonasi HP, IBSA Farmaceutici, Italie) 10 000 UI, par voie sous-cutanée ou intramusculaire, sera utilisée pour induire la maturation finale des ovocytes lorsque deux follicules ou plus de ≥ 16 mm de diamètre seront observés et seront administrés 35,5 à 36 h. avant le prélèvement prévu d’ovocytes. En cas de risque de SHO, la maturation finale des ovocytes sera obtenue en utilisant un agoniste de la GnRH (Triptoréline, Décapeptyl 0,1 mg, Ipsen S.p.A., Italie) 0,3 mg par voie sous-cutanée, et le prélèvement des ovocytes sera planifié avec les mêmes modalités décrites ci-dessus ; dans ce cas, tous les embryons obtenus seront cryoconservés.

Aucune différence dans le nombre d'ovocytes récupérés n'a été mise en évidence en comparant ces deux modalités différentes de déclenchement de la maturation finale des ovocytes (Haahr et al., 2017).

Le déclenchement de la maturation ovocytaire ne sera pas atteint en cas d'impossibilité d'atteindre au moins 2 follicules ≥16 mm.

Les prélèvements d'ovocytes seront effectués par les deux médecins possédant le plus haut niveau d'expertise.

Un nouveau transfert d'embryons sera effectué le deuxième, le troisième ou le cinquième jour après la récupération des ovocytes.

En cas de risque de SHO et/ou en cas d'augmentation de la progestérone le jour de l'administration de l'hCG (≥1,5 ng/ml), tous les embryons seront cryoconservés. Les couples avec tous les embryons congelés seront pris en compte pour l'analyse des paramètres.

CALCUL DE LA TAILLE DE L’ÉCHANTILLON :

Pour poursuivre les objectifs du présent protocole d'étude, un calcul a priori de la taille de l'échantillon a été effectué pour déterminer le nombre minimal de participants requis. Les données disponibles dans la littérature indiquent en moyenne une différence de 1,5 dans le no. de follicules pré-ovulatoires (≥16 mm) entre le groupe traité au resvératrol et le groupe témoin, avec une augmentation moyenne de 15 % en faveur du groupe d'étude. Ainsi, en considérant une différence prudente de 10 %, ce qui équivaut à une grande taille d'effet de d=0,80, une puissance (1- β) de 95 %, un alpha de 0,05, un test t bilatéral et un rapport de 1:1 entre les deux groupes, un total de 90 sujets (45 pour chaque groupe) serait nécessaire pour vérifier une différence significative dans le résultat principal entre les deux groupes.