Posible acción del resveratrol para mejorar los resultados de la FIV/ICSI en parejas con infertilidad inexplicable (RECOS)

Según las últimas estimaciones, la prevalencia mundial de la infertilidad a lo largo de la vida es del 17,5%, lo que significa que aproximadamente una de cada seis personas ha experimentado infertilidad en algún momento de su vida.

A pesar de la mejora de las investigaciones diagnósticas convencionales, todavía hoy alrededor del 25% de las causas de infertilidad en la pareja siguen sin explicación.

De hecho, varios momentos cruciales del proceso reproductivo humano no pueden estudiarse y, por tanto, quedan sin diagnosticar alteraciones reproductivas específicas. Basta pensar en el proceso de foliculogénesis ovárica, desarrollo de ovocitos, implantación embrionaria, todos ellos verdaderos "misterios biológicos".

Entre estos diferentes aspectos biológicos, se sabe que la calidad de los ovocitos es el principal predictor de embarazo clínico tras FIV/ICSI. De hecho, el proceso de maduración de los ovocitos influye en el desarrollo embrionario y, en consecuencia, en la viabilidad embrionaria. Aunque se desconocen los mecanismos que determinan una buena calidad de los ovocitos, se supone que los procesos dependientes de la energía desempeñan un papel importante en el desarrollo de los ovocitos. Estos procesos están mediados por las mitocondrias, cuya concentración en los ovocitos es la más alta entre otras células del cuerpo humano. La maduración nuclear y citoplasmática de los ovocitos está estrictamente relacionada con el crecimiento de las células de la granulosa (GC). Estas células rodean al ovocito y establecen una comunicación cruzada bidireccional funcional con el propio ovocito a través de uniones comunicantes y factores paracrinos. Durante la foliculogénesis, los GC aumentan el consumo de glucosa y la metabolizan en piruvato que pasa al ovocito. Todo ello determina un aumento del aporte energético al propio ovocito, demostrado por el aumento de la producción de ATP, que permite a esta última célula prepararse para la fecundación y las primeras etapas del desarrollo embrionario que, como se sabe, depende totalmente del ovocito.

El resveratrol parece poder encajar en esta área del funcionamiento celular. Es un polifenol natural, muy extendido en alimentos, plantas y bebidas y parece inducir la proliferación de GC a través de un efecto antiapoptótico de manera dependiente de SIRT1. Además, en los GC, el resveratrol reduce el estrés oxidativo, aumenta la biogénesis mitocondrial y los niveles de ATP intracelular, determinando una alta disponibilidad energética que favorece el crecimiento de los ovocitos. El resveratrol parece reducir en las células de la granulosa de rata la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), implicado en la angiogénesis y la permeabilidad vascular, mostrando potencialmente un efecto protector sobre el riesgo del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), una afección potencialmente mortal asociada con la enfermedad ovárica. estimulación, cuyo VEGF es el principal mediador.

Un reciente ensayo clínico aleatorizado demostró que un pretratamiento de 3 meses con resveratrol, en mujeres afectadas por infertilidad de pareja y sometidas a ICSI, se asoció con un mayor número de ovocitos recuperados y maduros, una mayor tasa de fertilización, un mayor número de blastocistos por paciente y un mayor número de embriones criopreservados excedentes por paciente, incluso si no se observó ningún efecto significativo en los embarazos clínicos y las tasas de nacidos vivos.

Con base en esta última evidencia y dados los potenciales efectos beneficiosos del resveratrol en la foliculogénesis y en el desarrollo de ovocitos, los investigadores diseñaron un ensayo unicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego, cuyo objetivo será la comparación de los resultados biológicos y clínicos del resveratrol. Suplemento en mujeres sometidas a ciclos de FIV/ICSI por infertilidad inexplicable.

Hasta donde saben los investigadores, no se ha publicado ningún estudio sobre el efecto potencial del resveratrol en los resultados de FIV/ICSI considerando parejas con este diagnóstico de infertilidad, que puede ser el objetivo natural de este tratamiento integral porque el proceso de foliculogénesis y maduración de ovocitos no puede ser investigado rutinariamente. Una alteración de estos mecanismos biológicos podría ser la causa no reconocida de parte de la infertilidad inexplicable y el tratamiento con resveratrol podría resultar en una mejora clínica significativa para los pacientes incluidos en el estudio.

Más detalladamente, el objetivo principal de este ensayo unicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo será la evaluación del posible efecto del resveratrol para determinar un mejor desarrollo folicular en pacientes con infertilidad inexplicable sometidas a estimulación ovárica controlada (COS). ) para FIV/ICSI.

Las pacientes infértiles con reserva ovárica normal serán tratadas según la práctica clínica y se evaluará la diferencia entre los ovocitos esperados (a través de AFC) y los recuperados en relación con el uso de resveratrol.

DISEÑO Y METODOLOGÍA:

Se inscribirán parejas afectadas por infertilidad inexplicable. La definición de infertilidad inexplicada es la siguiente: infertilidad en parejas con función ovárica, trompas de Falopio, útero, cuello uterino y pelvis aparentemente normales, edad ≤ 40 años y con frecuencia coital adecuada; y función testicular aparentemente normal, anatomía genitourinaria y eyaculación normal.

Todos los pacientes serán asignados al azar a ningún tratamiento (grupo placebo, solo ácido fólico) y a tratamiento con resveratrol (grupo de estudio) con una proporción de 1:1. La lista de aleatorización, generada por un software, será administrada por una enfermera que no participa directamente en el estudio y proporcionará a los pacientes los medicamentos durante todo el tratamiento. Ni los médicos/embriólogos ni los pacientes conocerán el contenido de las cajas de medicamentos (ácido fólico o resveratrol) (Diseño doble ciego).

La duración del tratamiento será de al menos 65 días antes del inicio de la estimulación (desde la etapa de folículos preantrales) y hasta el día de la recogida de ovocitos.

Todas las determinaciones de AFC serán realizadas por los mismos dos médicos del 2º al 6º día del ciclo, en uno de los últimos tres meses antes del inicio de la estimulación. Se registrarán todos los folículos de 2 a 10 mm (distinguiendo entre los folículos de 2 a 5 mm y los de 6 a 10 mm).

COS se llevará a cabo mediante inyecciones diarias de rFSH (Gonal F; Merck Serono, Italia) y se iniciará el segundo/tercer día del ciclo y continuará hasta el día de la inducción de la maduración de los ovocitos. La supresión hipofisaria se obtendrá mediante la administración del antagonista de GnRH ganirelix (0,25 mg por día, Fyremadel, Ferring S.p.A.), que se iniciará desde el 6º día de la estimulación ovárica hasta el día de la inducción de la maduración de los ovocitos.

El desarrollo folicular se controlará después de 5 días de tratamiento y posteriormente al menos cada 2 días. El seguimiento consistirá en: a) ecografía transvaginal para evaluar el número y diámetro máximo de folículos ováricos y el espesor endometrial; b) la dosis de 17β-estradiol, LH y progesterona sólo el día de la inducción de la maduración de los ovocitos. La ecografía transvaginal de seguimiento será realizada por los mismos dos médicos.

Se utilizará hCG urinaria altamente purificada (Gonasi HP, IBSA Farmaceutici, Italia) 10.000 UI, por vía subcutánea o intramuscular, para inducir la maduración final de los ovocitos cuando se observen dos o más folículos de ≥16 mm de diámetro y se administrará durante 35,5-36 h. antes de la recuperación planificada de ovocitos. En caso de riesgo de SHO, la maduración final de los ovocitos se obtendrá mediante el uso de un agonista de GnRH (Triptorelin, Decapeptyl 0,1 mg, Ipsen S.p.A., Italia) 0,3 mg por vía subcutánea, y la recuperación de los ovocitos se planificará con las mismas modalidades descritas anteriormente; en este caso todos los embriones obtenidos serán criopreservados.

No se mostró ninguna diferencia en el número de ovocitos recuperados al comparar estas dos modalidades diferentes de desencadenar la maduración final de los ovocitos (Haahr et al., 2017).

El desencadenante de la maduración de los ovocitos no se conseguirá en caso de imposibilidad de alcanzar al menos 2 folículos ≥16 mm.

La recolección de ovocitos será realizada por dos médicos con el más alto nivel de experiencia.

La transferencia en fresco de embriones se realizará el segundo, tercer o quinto día después de la extracción de los ovocitos.

En caso de riesgo de SHO y/o en caso de aumento de progesterona el día de la administración de hCG (≥1,5 ng/ml), todos los embriones serán criopreservados. Las parejas con todos los embriones congelados serán consideradas para el análisis de los criterios de valoración.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA:

Para lograr los objetivos del presente protocolo de estudio, se realizó un cálculo a priori del tamaño de la muestra para determinar el número mínimo de participantes necesarios. Los datos disponibles en la literatura indican en promedio una diferencia de 1,5 en el no. de folículos preovulatorios (≥16 mm) entre el grupo tratado con resveratrol y el grupo control, con un aumento promedio del 15% a favor del grupo de estudio. Así, considerando una diferencia conservadora del 10%, lo que equivale a un tamaño del efecto grande de d=0,80, una potencia (1- β) del 95%, un alfa de 0,05, una prueba t de dos colas y una relación de 1:1 entre los dos grupos, se necesitaría un total de 90 sujetos (45 para cada grupo) para verificar una diferencia significativa en el resultado primario entre los dos grupos.