Médecine de précision à l’USIC : identification des biomarqueurs protéomiques

L'inflammation aiguë consécutive à un pontage cardio-pulmonaire (CPB) contribue à la morbidité et à la mortalité ; cependant, les mécanismes provoquant ces réponses et les biomarqueurs prédisant les patients à risque restent non identifiés. Les protéines sont des facteurs circulants associés à la maladie dans le sang des patients qui participent et reflètent l'inflammation. Les données existantes suggèrent que les biomarqueurs protéomiques sont prometteurs pour prédire et surveiller l’inflammation et les effets indésirables ; cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider les biomarqueurs des maladies cardiaques pédiatriques, élucider les mécanismes sous-jacents de l'inflammation induite par le CPB et les traduire dans la pratique clinique.

Objectifs spécifiques : Notre objectif primordial est d'intégrer des biomarqueurs quantitatifs à la médecine clinique pour améliorer les soins aux patients atteints de cardiopathie congénitale (CHD) en personnalisant leur traitement. Les enquêteurs proposent un premier pas vers un paradigme de médecine de précision pour les enfants atteints de maladie coronarienne, dont beaucoup souffrent d'inflammation après une CPB. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le profilage protéomique détectera des biomarqueurs qui identifient les patients les plus à risque de réponses inflammatoires systémiques exagérées au CPB. Les enquêteurs mèneront une étude pilote de faisabilité intégrant des approches de découverte impartiales à l'échelle du protéome, pour offrir une vue profonde et impartiale du paysage protéomique sous-jacent aux processus pathologiques post-CPB (Fig. 1).

OBJECTIF 1 : Inscrire prospectivement des patients atteints de coronaropathie subissant une CPB dans une étude de profils protéomiques quantitatifs.

Hypothèse : Mener une étude observationnelle utilisant des approches impartiales de découverte à l'échelle du protéome chez les enfants de l'unité de soins intensifs cardiaques (CICU) subissant une CPB est réalisable. Les enquêteurs identifieront 80 enfants dans 3 cohortes de diagnostic. Les personnes subissant des soins palliatifs de stade 1 (S1P) pour le syndrome hypoplasique du cœur gauche (HLHS) ou une réparation biventriculaire (BiV) présentent toutes deux un risque élevé de réponses inflammatoires exagérées avec des évolutions postopératoires caractérisées par une surcharge liquidienne, une ventilation mécanique prolongée, de la fièvre et une fuite capillaire, et ceux qui présentent une transposition D des grandes artères (DTGA) après une opération de commutation artérielle (ASO) présentent un risque plus faible. Les enquêteurs collecteront des données démographiques et cliniques et obtiendront des échantillons de sang à quatre moments : avant le CPB, immédiatement après le CPB, 12 heures après le CPB et 24 heures après le CPB. Le plasma sera analysé sur la plateforme SomaScan v5.0, qui mesure 10 778 protéines à partir d'un échantillon de plasma de 55 µL.

OBJECTIF 2 : Améliorer la compréhension des réponses inflammatoires chez les enfants subissant une CPB en caractérisant les changements protéomiques. Hypothèse : Les réponses protéomiques temporelles intra-patients au CPB et leurs relations avec les résultats seront caractérisés par la plateforme SomaScan. Les enquêteurs décriront la variabilité temporelle dynamique intra-patient des niveaux de protéines du pré au post-CPB. Ensuite, les enquêteurs identifieront les protéines qui démontrent la plus grande variabilité globale entre les patients, à travers les moments et entre les patients, stratifiés par résultat. Pour discriminer les biomarqueurs candidats de l'inflammation postopératoire et des résultats indésirables, les enquêteurs étudieront trois critères cliniques : le temps nécessaire à une extubation réussie, l'étendue de la surcharge liquidienne dans les 72 heures suivant le CPB et un résultat indésirable binaire composite. La recherche de biomarqueurs sera impartiale et large, avec un contrôle des fausses découvertes. Les protéines prédictives seront validées par des tests immunologiques multiplex ciblés et des voies décrites à l'aide d'approches de biologie systémique.

OBJECTIF 3 : Développer un classificateur d'apprentissage automatique prédisant les résultats pour les patients en fonction des profils protéomiques et des variables cliniques. Hypothèse : les résultats indésirables suite à la CPB seront prédits par une combinaison de biomarqueurs cliniques et protéomiques. Les enquêteurs utiliseront des approches de classificateur d'apprentissage automatique supervisé pour discriminer et définir la combinaison de caractéristiques cliniques protéomiques et périopératoires (par ex. âge, morphologie/chirurgie cardiaque, CEC et temps d'arrêt circulatoire) qui différencient avec précision les individus à haut risque d'événements indésirables postopératoires aigus.