Tarkkuuslääketiede CICU:ssa: Proteomisten biomarkkerien tunnistaminen

Kardiopulmonaarisen ohituksen (CPB) jälkeinen akuutti tulehdus lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta; näitä vasteita herättäviä mekanismeja ja riskipotilaita ennustavia biomarkkereita ei kuitenkaan tunneta. Proteiinit ovat sairauteen liittyviä verenkiertotekijöitä potilaiden veressä, jotka sekä osallistuvat tulehdukseen että heijastavat sitä. Olemassa olevat tiedot viittaavat siihen, että proteomiset biomarkkerit lupaavat ennustaa ja seurata tulehduksia ja haittavaikutuksia; Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin lasten sydänsairauksien biomarkkerien validoimiseksi, CPB:n aiheuttaman tulehduksen taustalla olevien mekanismien selvittämiseksi ja niiden siirtämiseksi kliiniseen käytäntöön.

Erityiset tavoitteet: Yleinen tavoitteemme on integroida kvantitatiiviset biomarkkerit kliiniseen lääketieteeseen parantaaksemme synnynnäistä sydänsairautta (CHD) sairastavien potilaiden hoitoa yksilöimällä heidän hoitonsa. Tutkijat ehdottavat ensimmäistä askelta kohti tarkkuuslääketieteen paradigmaa lapsille, joilla on sepelvaltimotauti. Monet heistä kärsivät tulehduksesta CPB:n jälkeen. Tutkijat olettavat, että proteominen profilointi havaitsee biomarkkereita, jotka tunnistavat potilaat, joilla on suurin riski liioitelluille systeemisille tulehdusvasteille CPB:lle. Tutkijat suorittavat pilotin toteutettavuustutkimuksen, jossa integroidaan puolueettomia proteominlaajuisia löytömenetelmiä tarjotakseen syvän ja puolueettoman kuvan CPB:n jälkeisten patologisten prosessien taustalla olevasta proteomisesta maisemasta (kuva 1).

TAVOITE 1: CPB:tä saavien sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden ottaminen mukaan kvantitatiivisten proteomisten profiilien tutkimukseen.

Hypoteesi: On mahdollista suorittaa havainnointitutkimus, jossa hyödynnetään puolueettomia proteominlaajuisia löytömenetelmiä sydämen tehohoitoyksikössä (CICU) olevilla lapsilla, joille tehdään CPB. Tutkijat tunnistavat 80 lasta kolmesta diagnoosikohortista. Niillä, jotka käyvät läpi vaiheen 1 palliaation (S1P) hypoplastisen vasemman sydämen oireyhtymän (HLHS) tai kaksikammioisen (BiV) korjauksen vuoksi, on molemmilla kohonnut riski liioitelluista tulehdusreaktioista leikkauksen jälkeen, joille on ominaista nesteen ylikuormitus, pitkittynyt mekaaninen ventilaatio, kuume ja kapillaarivuoto. niillä, joilla on suurten valtimoiden D-transpositio (DTGA) valtimoiden vaihtoleikkauksen (ASO) jälkeen, on pienempi riski. Tutkijat keräävät demografisia ja kliinisiä tietoja ja ottavat verinäytteitä neljässä ajankohdassa: ennen CPB:tä, välittömästi CPB:n jälkeen, 12 tuntia CPB:n jälkeen ja 24 tuntia CPB:n jälkeen. Plasma analysoidaan SomaScan v5.0 -alustalla, joka mittaa 10 778 proteiinia 55 µl:n plasmanäytteestä.

TAVOITE 2: Parantaa ymmärrystä tulehdusreaktioista CPB:tä saavilla lapsilla karakterisoimalla proteomisia muutoksia. Hypoteesi: SomaScan-alusta luonnehtii ajallisia potilaan sisäiset proteomivasteet CPB:lle ja niiden suhteita tuloksiin. Tutkijat kuvaavat dynaamista potilaan sisäistä ajallista vaihtelua proteiinitasoissa ennen CPB:tä sen jälkeen. Seuraavaksi tutkijat tunnistavat proteiinit, jotka osoittavat suurinta vaihtelua potilaiden välillä yleisesti, eri aikapisteiden välillä ja potilaiden välillä tulosten mukaan ositettuina. Erottelemaan leikkauksen jälkeisen tulehduksen ja haitallisten tulosten ehdokasbiomarkkereita tutkijat tutkivat kolmea kliinistä päätepistettä: aikaa onnistuneeseen ekstubaatioon, nesteen ylikuormituksen laajuutta 72 tunnin aikana CPB:n jälkeen ja yhdistettyä binaarista haittavaikutusta. Biomarkkerin haku on puolueetonta ja laajaa, ja siinä voidaan hallita vääriä löytöjä. Ennustavat proteiinit validoidaan kohdistetulla multipleksi-immunomäärityksellä ja reiteillä, jotka kuvataan käyttämällä systeemibiologisia lähestymistapoja.

TAVOITE 3: Kehittää koneoppimisen luokitin, joka ennustaa potilaiden tuloksia proteomisten profiilien ja kliinisten muuttujien perusteella. Hypoteesi: CPB:n jälkeiset haitalliset tulokset ennustetaan kliinisten ja proteomisten biomarkkerien yhdistelmällä. Tutkijat käyttävät valvottuja koneoppimisluokittelumenetelmiä proteomisten ja perioperatiivisten kliinisten piirteiden yhdistelmän erottamiseen ja määrittelemiseen (esim. ikä, sydämen morfologia/kirurgia, CPB ja verenkiertopysähdysajat), jotka erottavat tarkasti yksilöt, joilla on suuri akuuttien postoperatiivisten haittatapahtumien riski.